[Cover Story - part 9. COMPANY] 지플러스생명과학, “유전자 편집 표적항암 플랫폼 및 식물 기반 바이오베터 개발”
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낙성대 R&D센터 본사에서 만난 최성화 대표는 지플러스생명과학의 사업 영역 및 목표에 대해 이와 같이 말했다. 최성화 대표는 서울대 차세대융합기술연구원 부원장 재직 시절인 2014년 지플러스생명과학을 창업했다. 지플러스생명과학은 기존 크리스퍼 유전자가위보다 편집 효율을 높이고 표적이탈 효과를 줄인 크리스퍼 플러스를 개발했다. Cas9 단백질에 ‘RecJ’, ‘RecE’ 등 DNA의 핵산을 분해하는 핵산외부가수분해효소(exonuclease) 혹은 핵산을 덧붙이는 단백질인 ‘TdT’ 등을 융합한다. 그 결과 절단 부위가 유전자 복구(DNA repair)되지 못하도록 유도돼 편집 효율이 높아진다. Cas12a(Cpf1)를 개량한 gfCas12a도 개발했다. Cas9이 인식하는 PAM은 n-G-G인데 Cas12a는 T-T-T-V를 인식한다. 유전자편집을 위한 선택지가 하나 늘어난 셈이다. 기존에 알려진 Cas12a보다 안정적이고 편집효율이 높은 것을 선별하고 개량해 물질 특허를 등록했다.
지플러스생명과학은 특허를 기반으로 강스템바이오텍과 차세대 세포치료제 연구를 수행하는 등 여러 기업과 협업을 추진하고 있다.
크리스퍼 플러스 적용한 표적항암제 플랫폼 ‘캔서레이스’
캔서레이스(Cancerase)는 크리스퍼플러스 기술을 적용한 체내편집 항암제 플랫폼이다. 암세포에 특이적으로 발현되는 DNA를 표적하는 가이드RNA와 Cas9 단백질을 종양용해바이러스(OV)에 탑재한다. 암세포의 암유발 유전자 혹은 세포 성장을 조절하는 유전자의 기능을 결실시켜 세포 사멸을 일으키는 기전이다. 종양용해바이러스는 종양세포에 감염돼 직접 암세포를 파괴하는 바이러스를 의미한다. OV의 자체적인 항암 효과에 암특이적 DNA를 표적하는 유전자 편집 효과를 더해 암세포 사멸 효과를 극대화한다. 다양한 종류의 OV 중 특정 바이러스를 선택해 개발을 진행 중이다. 유전자 전달을 위해 사용되는 아데노 연관 바이러스(AAV)나 렌티바이러스보다 유전자 크기가 커서 유전자가위 탑재에 유리하다. 또한, 생활사(life cycle)가 세포질에서만 이뤄지기 때문에 세포의 염색체를 변형시킬 기회가 없어 안전성이 탁월하다는 설명이다.
이 회사는 암세포에서만 특이적으로 OV의 증식 능력이 증폭되도록 TK(Thymidine Kinase) 유전자를 결실시키는 전략을 택했다. TK는 세포 내 바이러스의 복제 및 확산에 필요한 유전자다. TK 유전자를 없앤 OV는 정상 세포에서는 복제되지 않고 암세포의 TK를 대신 증식에 이용해 암세포 사멸을 유도한다. 종양 내 직접 투여 방식으로 개발하고 있으며, 향후 정맥 투여 방식도 연구할 계획이다.
지플러스생명과학은 캔서레이스 플랫폼을 입증하기 위해 두경부암 파이프라인인 ‘GFEF203’을 개발하고 있다. HPV 유래 암유발 유전자인 E6과 E7을 표적한다. HPV 감염으로 인해 삽입된 E6과 E7을 제거해 암세포를 사멸시키는 기전이다. 폐암 세포주인 ‘HCC827’을 이용한 세포 수준 체외실험 결과 최대 80%의 암세포 사멸효과를 확인했다. GFEF203으로 항암제 플랫폼을 입증하고 나면 암 특이적인 돌연변이를 표적하는 캔서레이스에 대한 기술이전이 이뤄질 것으로 기대하고 있다. GFEF203은 2023년 국내 임상시험계획(IND)을 제출하겠다는 목표다.
당 패턴 편집한 식물기반 바이오베터, 2023년 IND 제출 목표
크리스퍼 유전자가위를 활용해 식물 기반 바이오베터도 개발하고 있다. 일반적으로 바이오의약품은 미생물이나 동물세포 배양 등을 통해 생산된다. 지플러스생명과학은 의료용 단백질을 생산하는 기주식물에 크리스퍼 기술을 적용해 항체의존세포독성(ADCC)을 높인 항체의약품을 생산한다. 식물 기반 바이오의약품은 인간에게 인수공통감염병이 발현될 위험이 없다. 일시 발현(transient expression)으로 7일 내에 재조합 단백질을 생성할 수 있다는 점도 장점이다. 코로나19 등 세계적 유행을 맞이했을 때 유전자 염기서열 확인 후 신속하게 백신 및 치료제를 생산할 수 있다는 설명이다.
분리정제 과정에서 생산원가도 절감할 수 있어 가격 경쟁력이 있다. 이러한 이점에도 식물 기반 바이오의약품이 개발되지 못했던 이유는 당 사슬 때문이다. 대부분의 의료용 단백질은 당단백질이며 당패턴이 중요한 역할을 한다. 하지만 식물 특이적인 당 패턴은 인간에게 면역원성을 일으킬 수 있다. 지플러스생명과학은 유전자 편집 기술을 활용해 식물특이적인 당 패턴을 제거해 면역원성을 방지하고 의약품의 체내 지속시간을 향상시킨다. 궁극적으로 ADCC 기능을 개선시켜 약효를 증대한다는 설명이다.이 회사는 HER2 표적 유방암치료제 ‘허셉틴’의 바이오베터인 ‘GF003’을 개발하고 있다. 크리스퍼 유전자가위로 인간화기주식물의 유전자를 편집해 Her2를 표적하는 트라스투주맙을 발현시켜 정제한다. 2023년 국내 IND 제출을 목표로 개발 중이다.
지플러스생명과학은 2017년 시리즈 A로 42억 원, 2018년 시리즈B로 110억 원을 투자받았다. 2019년에는 120억 원 규모의 시리즈 C 투자를 유치했다. 최근 코스닥시장 상장을 위한 기술성평가를 받았다. 최성화 대표는 “지플러스생명과학이 보유한 플랫폼을 기반으로 유전자 편집 치료제를 개발하는 국내 기업이 많이 생겨나기를 바란다”며 “발전 및 확장 가능성에 주목해달라”고 말했다.
크리스퍼 유전자가위 기술 확대의 선구자가 될 것
by 김사회 KDB산업은행 스케일업금융실 팀장
지플러스생명과학이 확보한 차세대 크리스퍼 유전자가위 기술인 CRISPR PLUS는 낮은 표적이탈효과(off-target effect)를 유지하면서 높은 유전자 교정 효율이란 강점을 가지고 있다. 이는 생체 밖(ex vivo) 및 생체 내(in vivo) 유전자치료제 개발에 있어서 다양한 파이프라인을 발굴할 수 있는 플랫폼으로 성장할 것으로 기대된다. 또한 ‘캔서레이즈’는 DNA를 표적하는 유전자치료제와 면역항암제 기능을 동시에 가지고 있어 항암 치료의 미충족 수요를 충족할 것으로 예상한다.박인혁 기자
*이 기사는 <한경바이오인사이트> 2021년 12월호에 실렸습니다.