대장암은 대부분 대장의 안쪽 점막에서 자라나기 시작하는데, 이를 용종이라고 한다. 대장의 용종은 크게 선종성 용종과 증식성 용종으로 나뉜다. 선종성 용종은 암으로 변할 가능성이 있다. 용종에서 암이 생기면 대장의 가장 안쪽 점막에서 시작해 서서히 장벽 쪽으로 자라면서 여러 겹의 층을 침범한다. 암이 장벽을 침범하면 암세포가 혈관이나 임파선을 따라 퍼져나가 전이될 수 있다.
대장암의 위험 요인 중에는 생활습관을 개선해 피할 수 있는 것이 많다. 비만, 운동 부족, 적색육이나 가공육의 과잉 섭취, 흡연, 음주 등이다. 교정 불가능한 위험 요인으로는 선종성 용종이나 대장암의 과거력, 연령 증가, 궤양성 대장염이나 크론병과 같은 염증성 장질환의 병력, 가족성 대장 폴립증 등이 있다. 선종성 용종이나 대장암의 가족력이 있으면 대장암 발생 위험이 증가한다.
대장암 발생을 완전히 막을 수는 없다. 하지만 교정 가능한 위험 요인에 해당하는 생활습관을 개선하면 그 위험을 크게 낮출 수 있다. 비만한 사람은 체중을 적정 수준으로 감량하고 규칙적으로 운동하며 채소, 과일, 현미 잡곡밥을 즐겨먹고 적색육과 가공육 섭취를 줄이면 대장암 예방에 도움이 된다. 절주와 금연 역시 대장암 발생 위험을 낮춘다.
또 정기검진을 통해 대장암 사망률을 크게 낮출 수 있다. 2015년 대장암 검진 권고안 개정위원회는 근거 중심의 대장암 검진 개정 권고안을 제시했다. 이 권고안에서는 45~80세 무증상 성인의 경우 분변잠혈검사를 이용한 대장암 검진을 1~2년마다 받을 것을 권고했다. 또 대장내시경 검사를 대장암 선별 검사로 시행하면 대장암 사망률과 발생률을 유의미하게 감소시킬 수 있다. 다만 대장내시경 검사를 하는 과정에서 천공, 출혈 등 중대한 합병증이 발생할 수 있으므로 개인별 위험도와 수검자의 선호도를 고려해 선택적으로 시행할 것을 권고했다. 용종이 처음 생겨 대장암으로 발전할 때까지는 보통 10~15년이 걸리므로, 대장내시경 검사로 대장암 검진을 할 경우 5~10년마다 할 것을 권고한다.