[파이프라인 아카이브] 유틸렉스 'EU101'

유틸렉스는 다수의 면역 항체 치료제를 보유하고 있으며 주력 항암 항체 후보물질은 EU101, EU102, EU103 등이다. 대표 파이프라인의 하나인 EU101은 T세포 공동 자극 수용체를 타깃으로 한다.

약물 개발 배경

EU101의 타깃인 T세포 공동 자극 수용체 4-1BB(CD137, TNFRSF9)는 1989년 유틸렉스 설립자인 권병세 대표에 의해 처음 보고됐다. 이후 유틸렉스 연구진이 수십 년간의 연구를 통해 200편 이상의 최우수 연구 논문들을 출판하는 등 꾸준히 4-1BB의 세포 내에서의 미세한 신호 전달 기작과 면역 항암 치료제로써의 가능성을 확인하고 증명했다. 현재 EU101은 중국 협력회사인 절강화해제약이 중국 임상 1상에 진입해 첫 환자 투약을 앞두고 있다.

미국에서는 유틸렉스가 임상을 주관할 예정이다. 미국 식품의약국(FDA)에 연내 임상시험계획서(IND) 제출을 목표로 하고 있다. EU101이 FDA의 임상 허가를 받게 되면 국내 제약·바이오 회사가 개발한 면역항암 항체 후보물질로는 처음으로 미국에서 임상을 하게 된다.

약물 특성 및 기전

암환자에게 항체 치료제 EU101을 투여하면 항체가 T세포 표면의 타깃 항원에 작용해 해당 살생 T세포인 ‘CD8+ T세포’를 활성화하고 증식시켜 암세포를 사멸한다. EU101은 T세포의 표면에 발현하는 공동 자극 수용체의 하나인 4-1BB(TNF receptor super family 9)를 자극하는 항암 항체 치료제다. 단백질의 순도, 안정성이 매우 높고 경쟁사 대비 항암 치료 효과도 크다.

EU101에 의해 자극된 4-1BB 신호는 면역계 T세포를 활성화시킨다. 이런 자가 면역계를 이용한 형태의 항암 치료는 기존 항암제를 이용한 치료와는 근본적으로 다르다. 기존 약제는 분열이 빠른 정상 세포에게도 손상을 가하므로 환자에게 부작용과 고통을 안겨주며 혈관이 미치지 않는 종양 조직의 깊은 곳까지 전달되기 어렵다는 단점이 있다.

반면 면역 치료제는 인체 유래인 항체를 사용하기 때문에 기존 화학항암제의 부작용을 최소화하고, 면역세포를 조절해 종양 내부로 이동시켜 조직 내 깊숙한 곳에 숨어있는 종양까지도 신속하고 정확하게 제거할 수 있다. 또 활성화된 T세포는 이미 경험한 암항원, 즉 종양에 대한 기억 능력으로 동일 종양의 재발 또한 억제할 수 있다.

약물 개발의 의미

T세포는 기본적으로 면역 활성이 과도하게 유도되는 것을 막기 위해 면역관문이라는 시스템을 가지고 있다. 하지만 암세포는 이를 역이용해 면역세포로부터의 공격을 회피하는 경우가 있다. PD-1, PD-L1이 대표적이다.

키트루다, 여보이, 옵디보 등은 PD-1, PD-L1, CTLA4 등을 막아 T세포가 효과적으로 암세포를 공격하는 기전을 가진 면역항암제다. 하지만 원래 환자가 가진 세포 자체 중 항암활성(anticancer activity)을 가진 T세포가 적거나 면역관문으로 인한 불활성화에 기인한 종양이 아니라면 단독 투여 시 큰 효과를 기대할 수 없다는 단점이 있다.

EU101은 이런 면역관문억제제의 대안 또는 병용치료를 목표로 한다. 종양 미세환경 내에서 종양 특이적 T세포가 활성화되면 4-1BB(CD137), OX40(CD134), AITR(CD357) 등의 공동 자극 분자를 발현한다. 이를 자극해주면 T세포의 증식 및 세포 독성의 활성화를 유도한다. 결국 활성화된 자가 면역계는 암세포만을 선택적으로 선별해 제거함으로써 암환자의 생존율을 획기적으로 높일 수 있다.

적응증 등 활용 가능성

EU101는 현재 적응증을 특정하지 않고 다수의 혈액암, 고형암에 적용할 계획이다. 키트루다의 경우 이미 16개의 적응증에 대해 FDA 허가를 받았고 계속 확장해나가고 있다. 이런 면역항암제의 특성을 고려해 EU101 역시 적응증을 계속 확대해 나갈 예정이다.

병용치료에서 효능을 보일 가능성도 높다. 서로 다른 약제를 병용할 때 상승효과를 내려면 두 가지 조건이 필요하다. 두 가지 약제 또는 대사 산물이 서로에게 억제 작용을 하지 않아야 하고 서로 작용하는 신호 전달 경로가 달라야 한다. 즉 작용 기작이 동일한 경우 투여 용량이 증가되는 것이기 때문에 독성 문제에서 자유로울 수 없고 상승 효과 역시 기대할 수 없기 때문이다.

EU101이 타깃으로 하는 4-1BB는 키트루다, 여보이 등 블록버스터 항암제와 세포 신호 전달이 다르다. 따라서 면역 억제 기전을 방해하는, PD-1 PD-L1 등을 억제하는 항암 항체와 병용이 가능하다. 다른 기전을 가진 화학항암제와도 병용할 수 있다.

생쥐를 이용한 동물실험에서 4-1BB 항체의 병용 처리는 PD-1, CTLA-4 항체의 단독 요법보다 우수한 항암 능력을 보였다(그림 2B,C). 특히 PD-1 항체와의 병용 치료에서는 거의 모든 흑색종이 사라지는 효과를 확인했다(그림 2B).

약물의 효능

유틸렉스는 인간 면역이 이식된 인간화 생쥐에 인간 항체를 바탕으로 동물실험을 진행해 데이터의 신뢰도를 높였다. 종양의 크기가 200㎣에 도달했을 때 EU101의 투약을 개시했다. 사람으로 환산하면 성인 남성의 심장 크기 만한 종양이 발생했을 때다. 그 결과 EU101은 5㎎/㎏의 투여량에서부터 항암 효과를 보였고, 10㎎/㎏ 투여군에서는 거의 완전한 종양 제거 효과를 보였다.

이 실험에서 키트루다는 10㎎/㎏의 투약 농도에서 항암 효과를 보였으나 5 ㎎/㎏의 투여군에서는 암 발생을 늦추는 효과만을 보였다(그림3의 하늘색). 5㎎/㎏에서도 항암 효과를 낸 EU101과는 대조되는 결과다.

임상단계

유틸렉스는 EU101를 2017년 중국 절강화해제약에 중국 내 개발권 및 판권을 기술이전했다. 절강화해제약은 최근 19명의 환자를 대상으로 임상 1상을 시작했다. 진행형 고형암이 대상이다.

미국 임상 준비도 손조롭게 하고 있다. 글로벌 임상대행(CRO) 업체인 시네오스와 임상시험수탁계약을 체결했다. 삼성바이오로직스와는 CDMO 계약을 맺었다. EU101이 FDA의 임상 승인을 받게 되면 국내 기술력으로 확보한 면역 항암 항체가 최초로 미국 임상에 진입하는 사례가 된다.

편집=최지원 기자 jwchoi@hankyung.com