크리스탈지노믹스는 표적단백질의 구조를 분석하고 단백질에 결합할 수 있는 물질을 발굴하는 ‘구조분석 기반기술’을 보유한 신약 개발 기업이다. 현재 차세대 관절염 진통제인 ‘아셀렉스’를 판매하고 있으며, 분자표적 항암제인 ‘아이발티노스타트’를 개발 중에 있다.
◈ 약물 개발 배경 췌장암은 췌장 내 상피세포로부터 기원하는 악성 종양으로 초기 증상이 거의 없어 조기 발견이 드물다. 따라서 처음 진단 시 80~90%의 환자가 진행성 또는 전이성 췌장암 말기로 진단받는다. 수술을 할 수 없는 말기 췌장암 환자들에게는 항암요법을 처방할 수 있으나 승인받은 약물들은 1세대 항암제(세포독성항암제)가 대부분이다.
하지만 이 약물들은 정상 세포에도 강한 독성을 야기해 부작용이 매우 심각하고 유효성 또한 충분치 못하다. 따라서 췌장암 환자의 5년 생존율은 고작 3% 미만 수준이며, 타 암보다 미충족 의학 수요가 매우 크다.
◈ 약물 개발의 의미 ① HDAC 과발현과 발암 기전의 연관성 유전정보를 담고 있는 DNA는 히스톤에 감긴 크로마틴 형태로 존재한다. 정상적인 크로마틴의 형태는 암 발생 억제 단백질들의 발현을 촉진하는 전사인자가 접근하기에 쉽기 때문에, 시시각각 발현하는 발암성 단백질을 억누르게 하고 암 발생을 차단한다.
하지만 일련의 후성학적 변화에 의해 히스톤탈아세틸화효소(HDAC) 발현이 증가하면 크로마틴이 비정상적으로 응축하는 현상이 지속되고 암 발생 억제 단백질의 발현이 감소하며 결국 암이 발생하게 된다.
② 아이발티노스타트를 통한 발암 억제 기전 및 차별성 다행히도 위와 같은 후성학적 변화는 가역적이다. 원인 단백질인 HDAC를 저해하면 비정상적인 크로마틴의 응축이 차단되며 발암 억제 기전이 다시 유도될 수 있다. 이러한 정상화 과정을 ‘에피제네틱 프라이밍(epigenetic priming)’이라고 한다.
DNA 변이에 의한 암은 현대 의학의 치료제를 통해 원래대로 되돌릴 수 없지만, 후성학적 변화에 의한 발암 기전은 HDAC 저해제인 아이발티노스타트를 통해 정상으로 되돌 릴 수 있으며 이것이 기존 치료제들 대비 가장 부각되는 아이발티노스타트의 차별성이라고 할 수 있다.
◈ 약물의 특성 아이발티노스타트는 ‘Class I’, ‘Class IIb HDAC’만을 강하게 억제하는 우수한 효능이 있다. 또 이외 다른 단백질들을 억제하지 않으므로 기존 췌장암 치료제와는 다르게 정상세포에서의 심각한 부작용은 예상되지 않는다. 이러한 유효성과 안전성은 기존 치료제와의 병용 약물로서의 성공 가능성을 평가하는 데 필수 요소다.
비임상 시험 결과, 아이발티노스타트가 췌장에서 혈액 대비 10배 이상 높게 검출됨에 따라 췌장에서의 치료 효과가 가장 우수할 것으로 예측하였고 췌장암 치료제로의 개발이 가장 유망하다고 판단했다.
또 약효 지표인 탈아세틸화 반응이 72시간까지 유지되며, 췌장에서 최대 7일까지 아이발티노스타트가 검출되기 때문에 약효 지속성도 뛰어나다고 할 수 있다. 실제로 이러한 비임상 실험 근거를 바탕으로 아이발티노스타트의 임상 투여 주기가 7일로 결정되었다.
◈ 약물의 기전 및 비임상시험 결과 ① 후성유전체 항상성 회복 HDAC 저해제는 유전자 조절에 핵심역할을 하는 히스톤을 표적하기 때문에 DNA 수준에서 항암 반응이 유도되며, 이는 기존의 단백질 표적 약물보다 더 근원적 단계에서 암을 치료한다는 것을 의미한다. 종양줄기세포는 암세포로 분화되는 특성의 줄기세포로 암세포 중 극히 적은 비중을 보이지만 대다수의 항암제에 내성을 가진 것으로 알려져 있다.
따라서 항암 치료에 의해서도 제거되지 않고 다시 암세포로 분화하여 ‘항암제 저항성 암세포’를 증식시킨다. 이러한 종양줄기세포의 암세포 분화는 HDAC 등에 의한 후성유전학적 조절에 의한 현상으로 알려져 있으며, 실제로 HDAC 저해제에 의한 종양줄기 세포의 분화 및 증식 억제 효능이 다수 보고되고 있다.
② 병용 투여 시너지 효과 HDAC 저해제에 의한 후성학적 정상화 과정을 ‘에피제네틱 프라이밍’이라고 하는데, 이 과정을 거친 암세포는 암억제 유전자의 발현이 촉진되고 세포 분열 주기가 정지되는 등의 항암효과가 나타나기 시작한다. 이렇게 취약해진 암세포에 기존의 치료제를 병용 투여하면 항암효과가 극대화된다.
실제로 내부에서 진행한 사람의 췌장암 세포주 이용 비임상시험에서 췌장암 치료요법인 젬시타빈+엘로티닙과의 병용투여에 의해 극대화된 종양성장억제 효능을 확인했고 논문으로도 보고하였다.
③ 면역항암 효과 면역반응은 면역활성과 면역억제 균형에 의해 결정된다. 아이발티노스타트는 면역활성 유도 세포인 Cytotoxic T세포와 NK세포의 활성을 촉진함과 동시에 면역억제 세포인 M2 대식세포와 MDSC 분화를 억제해 항종양 면역 활성 반응을 극대화한다. 실제로 내부에서 진행한 사람 또는 마우스 면역세포이용한 실험을 통해 극대화된 항종양 면역 활성 반응을 확인했고 논문으로도 보고 하였다.
◈ 임상시험 결과 ① 기존 1차 치료제 대비 경쟁력 있는 임상적 유효성 확인 비임상시험 결과를 바탕으로 아이발티노스타트의 임상적 유효성을 극대화하기 위한 임상 병용 약물로 ‘젬시타빈+엘로티닙’을 선정하였다. 진행성 또는 전이성 췌장암 임상 1·2상 시험에서 ‘아이발티노스타트+젬시타빈+엘로티닙’ 요법의 유효성은 전체 분석군(FAS) 16명에서 부분관해 4명(25%), 안전병변 11명(68.8%), 진행병변 1명(6.3%)으로 나타났다. 전체 분석군의 질병통제율(DCR)은 93.8%, 객관적반응률(ORR)은 25%로 확인되었다.
전체 분석군 중 임상시험에서 목표했던 6주기의 약물 투약을 완료한 군(PP) 10명의 종양평가 결과는 부분관해 3명(30%), 안전병변 7명(70%)이었고, 진행병변은 없었다. 따라서 질병통제율은 100%로 10명 모두 약물에 의한 효과를 보았다.
진행성 및 전이성 췌장암에 대한 기존 요법은 ‘젬시타빈+엘로티닙’ 병용요법, 젬시타빈과 Nab-파클리탁셀 병용요법 및 폴피리녹스 요법이 있다. ‘아이발티노스타트+젬시타빈+엘로티닙’ 3제 병용 요법은 모든 유효성 평가지표에서 ‘젬시타빈+엘로티닙’ 병용요법 대비 현저히 우수한 결과를 나타냈다.
다수의 논문으로 보고된 임상결과 대비 질병통제율의 경우 약 1.7배, 무진행생존율의 중앙 값(median PFS)의 경우 약 1.7배 개선되었다. 특히 6주기의 약물 투약을 완료한 군의 객관적반응률, 1년 생존율, 전체 생존율의 중앙값은 각각 2.2배, 1.8배, 그리고 1.6배가량 개선되었다.
또한 1차 치료제인 ‘젬시타빈+Nab-파클리탁셀’ 병용요법과 폴피리녹스 요법에 비해서도 경쟁력 있는 유효성을 나타냈다. 객관적 반응률뿐만 아니라 최종 유효성 평가변수인 전체 생존율 결과를 다수의 논문으로 보고된 임상결과와 비교해 보았을 때, ‘아이발티노스타트+젬시타빈+엘로티닙’ 3제 병용요법의 유효성은 결코 뒤떨어지지 않았고 유사한 수준으로 나타났다는 것을 알 수 있었다.
② 기존 1차 치료제 대비 현저히 개선된 임상적 안전성 확인 일반적인 ‘젬시타빈+엘로티닙’ 병용요법에서는 3등급 이상의 피부병변(평균 약 6.2%), 설사(평균 약 4%), 오심(평균 약 4.7%)과 구토(평균 약 3%)가 유발되는 것으로 알려져 있다. 하지만 아이발티노스타트 3제 병용 요법에서는 3등급 이상의 피부병변, 설사, 오심과 구토가 보고되지 않았다. 또한 1차 치료제로 ‘젬시타빈+Nab-파클리탁셀’ 병용요법 그리고 폴피리녹스 요법이 많이 처방되고 있으나, 폴피리녹스 투여군의 평균 62.3%에서 호중구감소증(neutropenia)이 발생하여 중대한 감염의 위험성이 있다.
또 두 요법 모두 3등급 이상의 말초신경병증(peripheral neuropathy)을 나타내는데 ‘젬시타빈+Nab-파클리탁셀’ 투여 시 평균 약 9.3%, 폴피리녹스 투여 시 평균 약 4.9%에서 관찰된다. 말초신경병증은 Nab-파클리 탁셀 용량이 상승할수록 증가하며 적절한 치료 및 예방법이 없어 이 증상을 나타내는 환자에게는 지속해서 처방할 수 없다.
하지만 아이발티노스타트 3제 병용 요법에서는 3등급 이상의 말초신경병증이 나타나지 않았다. 다른 3~4등급에 해당하는 심각한 이상반응의 발생 빈도도 현저히 낮았으며, 1차 치료제인 폴피리녹스 요법과 ‘젬시타빈+Nab-파클리탁셀’ 요법 대비 안전성을 현저히 개선시켰다. 이 임상 결과를 바탕으로 폴피리녹스를 투약하기 힘든 고령의 환자, 기저질환을 가지고 있거나 전신상태가 나쁘거나 중대한 부작용으로 기존 약제를 선택할 수 없는 경우에도 아이발티노스타트 3제 병용 요법은 무리 없이 투약할 수 있는 요법이라고 판단된다.
결론적으로 아이발티노스타트의 후성학적 변화에 의해 1세대 세포독성항암제로부터 기인한 부작용 빈도가 감소하고 내약성 및 안전성을 현저히 개선해 준다는 결론을 도출할 수 있었다.
◈향후 개발 계획 현재 췌장암 1차 치료제로 승인받기 위한 임상 3상 시험 신청서를 제출하였다. 총 170명 대상의 임상 3상 시험을 통해 폴피리녹스 요법 대비 경쟁력 있는 유효성과 현저히 개선된 안전성을 다시 한번 입증한다면 1차 치료제로 승인 가능하다.
또한 췌장암 적응증에 대한 성공 자신감을 바탕으로 미국 임상 2상 시험도 준비 중이다. 아이발티노스타트는 이미 FDA로부터 췌장암, 간암, 급성골수 성백혈병 대상 희귀의약품으로 지정받은 바 있다.
