국내 신약벤처 티움바이오가 미국 머크(MSD)로부터 블록버스터 면역항암제 ‘키트루다’를 무상으로 제공받는 조건으로 공동 임상에 나선다.

티움바이오는 MSD와 면역항암제 임상 공동 연구개발 계약을 체결했다고 2일 밝혔다. 티움바이오는 오는 4분기부터 회사의 면역항암제 'TU2218'과 키트루다의 병용 임상을 미국에서 시작한다는 계획이다.

TU2218은 '전환성장인자-β(TGF-β)'와 '혈관내피세포성장인자(VEGF)'의 활성을 동시에 저해할 수 있는 저분자 화합물이다.

TGF-β는 암세포에 접근하는 면역세포의 활성을 저해하며, VEGF는 암세포가 갖는 일종의 ‘보호막’인 종양미세환경을 구축하는 데 필요한 혈관 생성을 돕는다. 키트루다로 대표되는 면역관문억제제는 면역세포가 암세포를 인식해 공격할 수 있도록 만든다. TGF-β는 기껏 접근한 면역세포의 활성도를 떨어뜨리고, 종양미세환경은 면역세포의 접근 자체를 막아버린다. TGF-β와 VEGF가 면역관문억제제의 효과를 낮추는 ‘주범’으로 꼽히는 이유다.

김훈택 티움바이오 대표는 “TU2218이 키트루다의 작용기전과 상호 보완적으로 작용할 수 있다”며 “전임상 실험에서 PD-1 항체와의 병용투여 시 항암 효능의 증대 효과를 확인했다”고 말했다. 티움바이오에 따르면 현재 국내외에서 임상에 진입한 약물 중 TGF-β와 VEGF를 동시에 저해할 수 있는 약물은 TU2218이 유일하다.

TU2218은 지난해 8월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상 1·2상을 승인받았다. 현재 임상 1상 중이다. TU2218만 단독으로 투여해 점진적으로 용량을 늘려가며 적정 용량을 찾는 단계에 있다. 티움바이오 관계자는 “최소용량을 투여한 코호트1 환자 3명 중 1명에게서 부분반응(PR), 1명은 안전병변(SD)이 확인됐다”며 “유사한 기전을 갖는 경쟁약물 대비 10분의 1에도 못 미치는 용량이기 때문에, 투여 용량을 좀 더 높이더라도 안전성 면에서 우수할 것으로 본다”고 했다.

티움바이오는 오는 4분기 중 키트루다와 TU2218의 병용 임상을 시작하는 데 무리가 없을 것으로 보고 있다. 작년 8월 FDA에서 승인받은 임상시험계획(IND)에 ‘PD-1 항체’와의 병용 투여가 포함돼 있기 때문이다. 티움바이오가 TU2218과 병용 투여하기로 한 키트루다와 ‘티슬리주맙’은 모두 PD-1 항체다. IND를 다시 제출할 필요가 없는 것이다.

회사 관계자는 “FDA에 개정 신청(Ammendment)을 한 뒤 4분기에 키트루다 및 티슬리주맙과 병용 투여 임상을 각각 개시할 것”이라고 설명했다. 티슬리주맙은 노바티스가 중국 베이진으로부터 도입한 신규 PD-1 면역관문억제제다. 유럽 의약품청(EMA)과 FDA에 신약허가를 신청한 상태다.

적응증을 선정하는 데는 MSD 측의 미충족 수요가 반영될 것으로 보인다. 키트루다 단독 투여 시 효과가 미비한 대표적인 암종인 대장암 담도암 등의 가능성이 높다.

누구도 성공 못한 TGF-β 저해제 개발

티움바이오의 TU2218은 TGF-β 저해제란 점에서 기대와 우려가 함께 있다. TGF-β 저해제로 성공한 신약이 없기 때문이다. GSK가 독일 머크에 반환한 'm7824', 일라이 릴리가 개발을 포기한 '갈루니서팁'이 대표적이다.

국내 신약벤처 메드팩토 또한 TGF-β 저해제 ‘백토서팁’을 개발 중이다. MSD는 티움바이오보다 앞서 메드팩토를 공동임상 협력사로 낙점했다. 지난해 12월 대장암 공동 임상 3상에 키트루다를 무상으로 지원하기로 했으며 메드팩토가 진행 중인 다른 임상에도 키트루다를 무상 공급하고 있다. 메드팩토는 올 하반기 FDA에 대장암 3상 IND를 제출한다는 계획이다.

백토서팁과 TU2218의 차이는 백토서팁은 TGF-β만 저해하는 반면, TU2218은 VEGF까지 억제한다는 것이다. 면역관문억제제의 효과를 막는 2가지 요인을 동시에 저해한다는 장점이 있지만, 이 같은 특성이 ‘양날의 칼’이 될 수 있다는 지적도 나온다. TGF-β는 체내에서 굉장히 다양한 역할을 하는 사이토카인으로 꼽힌다. 때문에 TGF-β 저해가 어떤 이상 사례(Adevers event)로 이어질지는 예측하기 어렵다. 여기에 또 다른 사이토카인인 VEGF까지 저해하게 되면 이상 사례에 대한 경우의 수가 더 늘어날 수 있다는 것이다.

실제로 메드팩토는 임상시험 중 발생한 심각한 이상사례로 곤욕을 치르고 있다. 백토서팁과 키트루다를 병용투여한 비소세포폐암 국내 2상 중 사망자가 나왔다. 메드팩토는 백토서팁의 용량을 300㎎에서 200㎎으로 줄이는 임상시험계획 변경을 승인받기 위해 자료를 보완하는 중이다.

티움바이오 관계자는 “TU2218의 단독 투여 외에도 키트루다 등 면역관문억제제와 병용 투여했을 때 안전성을 확보할 수 있는 적정 용량을 임상 1b상에서 확정할 것”이라고 말했다.

이우상 기자 idol@hankyung.com