“종양의 적 ‘섬유아세포’, 알고 보니 아군?” 정설 뒤집을 연구 나왔다

美 모핏 암센터 연구진 국제학술지 발표
"섬유아세포, 일부 암세포서 약물 내성 억제"

암에 대한 비밀이 하나 더 풀렸다. 미국 모핏 암센터 연구진은 종양미세환경을 만드는 데 도움을 준다고 알려진 ‘암 관련 섬유아세포(CAF)’가 일부 암세포에서는 약물 내성을 억제한다는 사실을 밝혔다. 이를 국제학술지 ‘사이언스 시그널링’ 8월 16일자에 발표했다.

CAF는 종양을 둘러싸는 일종의 젤을 형성하는 데 관여한다. 약물이 종양 근처로 가는 것을 막게 한다고 알려져 있었다. 때문에 암세포 주변의 CAF는 종양의 침습과 전이를 돕고, 약물의 내성을 가져오는 주범으로 꼽혔다. 많은 연구자들은 내성을 늦추거나 암을 치료하기 위해 CAF를 제거하는 방법을 제안하기도 했다.

하지만 이번 연구에 따르면 암세포의 특성에 따라 CAF가 오히려 종양의 성장을 억제하는 역할을 하기도 한다. 모핏 암센터 연구진은 여러 유형의 비소세포폐암 세포에서 CAF의 역할을 분석했다.

연구진은 KRAS 변이 암세포, EML4-ALK 변이 암세포, EGFR 변이 암세포를 암 관련 섬유아세포(CAF), 정상 폐 섬유아세포(NAF)와 각각 공동배양했다. 그러고 난 뒤 각 변이에 표적치료제를 처리했다.

그 결과 KRAS 변이 암세포에 처리한 MEK 억제제(트라메티닙, AZD8330)에 대해서는 CAF가 NAF에 비해 빠르게 내성을 보였다. 기존의 정설과 일치하는 결과다. 반면 EGFR 변이 암세포에서는 정반대의 결과가 나왔다. CAF가 처리된 암세포에서는 게피티닙(상품명 이레사)에 대한 EGFR 변이의 반응률이 높아졌다. 그만큼 약이 큰 효과를 발휘했다는 의미다.

또 게피티닙에 대한 내성을 발생한 EGFR 변이(T790M) 암세포에서도 동일한 효과를 보였다. 2세대 EGFR 억제제인 아파티닙(지오트립), 3세대 억제제 오시머티닙(타그리소)에 대한 민감도를 높였다. EML4-ALK 변이에 대해서는 일정한 효과를 보이지 못했다.

연구진은 EGFR 변이 암세포에서만 CAF가 다른 반응을 보이는 이유를 알아내기 위해 정상 섬유아세포와 비교 분석했다. 그 결과 ‘인슐린 유사 성장 인자(IGF) 경로’에 관여하는 단백질의 수준에 차이가 있다는 것을 확인했다. IGF 경로는 세포의 성장, 사멸에 관여하는 신호전달 경로다.

CAF는 상대적으로 더 많은 IGF 결합단백질(IGFBP)을 생성해 IGF의 신호 전달을 억제했다. 결과적으로 IGF의 양이 줄어들게 된다. 연구진은 IGFBP가 EGFR 억제제에 대한 암세포의 반응을 민감하게 만들고, IGF는 내성을 유발한다는 사실을 추가로 확인했다. 즉 CAF가 약물에 대한 반응은 끌어올리고, 내성 위험은 줄이는 데 도움을 준 것.

연구진은 IGFBP 신호 전달 경로에 관여하는 두 단백질 IGF1R, FAK가 이런 효능을 나타내는 핵심 단백질이라고 추정했다. 이를 확인하기 위해 종양을 이식한 쥐 동물모델에 IGF1R과 FAK 억제제를 투여한 결과, EGFR 억제제에 대한 암세포의 민감도가 높아지고 내성이 천천히 오는 등 동일한 효과를 보였다. 연구진은 새로운 약물 표적을 발견했다고 평가했다.

이번 연구를 주도한 우베 릭스 박사는 “CAF가 일부 암세포에서는 암세포를 사멸시키는 데 도움을 주기 때문에 이런 메커니즘을 이해하는 것은 매우 중요하다”며 “이번 연구는 임상 치료의 측면에서도 큰 의미를 갖는다”고 말했다.

최지원 기자 jwchoi@hankyung.com