이상훈 에이비엘 대표 "파킨슨 1상 부분 보류…마일스톤 수령 차질 없다"

연말연초 첫 환자 투약 전망
이후 30일 내 마일스톤 수령

에이비엘바이오의 파킨슨병 치료제(ABL301)가 미국 식품의약국(FDA)의 임상 1상 시험계획(IND) 심사에서 '부분 임상 보류(Partial Clinical Hold)' 통보를 받았다.

뇌혈관장벽(BBB) 투과 이중항체 플랫폼 '그랩바디-B'가 적용된 ABL301은 에이비엘바이오가 글로벌 제약사 사노피에 올해 1월 총 1조2000억원에 기술수출한 파이프라인(신약 후보물질)이다.

13일 에이비엘바이오 측은 "임상 승인 거절이 아닌 부분 보류"라며 "임상이 승인된 부분에 대해선 진행에 문제가 없다"고 설명했다.

FDA, ABL301 임상 1상 고용량 부분 보류

에이비엘바이오는 전날 장 종료 후인 오후 5시 32분께 ABL301의 임상 1상 IND가 FDA로부터 '부분 임상 보류' 통보를 받았다고 공시했다.

에이비엘바이오가 공식 문서(official letter)를 수령한 시점은 지난달 22일이다. 지난 9월 30일(미국 시간, 한국 공시는 10월 4일) 1상 IND를 제출한 지 약 한 달 반만이다.

회사는 당초 건강한 성인 임상 참가자를 대상으로 ABL301을 정맥 투여해 안전성과 내약성을 확인하는 걸 1상의 1차 평가지표로 설정했다. 단일용량 증량 시험(SAD)에서 안전성과 내약성을 확인하고, 다중용량 증량 시험(MAD)을 통해 반복 투여 시 안전성을 확인할 계획이었다.

총 68명을 대상으로 하는 단일용량 증량 시험은 6개 코호트(환자군)에 48명, 다중용량 증량 시험은 2개 코호트에 20명을 배정했다.

에이비엘바이오는 체중 1kg당 최소 1mg부터 최대 80mg 용량까지 시험할 계획이었다. 하지만 FDA는 20mg 용량을 넘어서는 부분에 대해서는 임상 보류 판단을 내렸다.

"에이비엘바이오가 제출한 비임상 데이터는 ABL301이 사람에게 최대 20mg 용량까지만 투여 가능하다는 점을 뒷받침한다"는 이유를 들었다. 그러면서 "20mg을 초과하는 부분에 대해서는 임상을 할 수 없다"고 했다.

앞으로 어떻게 되나

FDA 결정에 따라 에이비엘바이오는 20mg을 초과하는 단일용량 증량 시험은 현재로서는 진행할 수 없게 됐다. 에이비엘바이오는 20mg 이하 용량 범위에서만 임상시험을 우선 진행할 계획이다.

이에 따라 최초 제출한 IND 임상설계 중 단일용량 증량 시험 고용량 부분과 다중용량 증량 시험을 제외했다. 회사는 저용량 임상을 시작하기 위해 조만간 중국 우시바이오로직스에서 생산된 임상시약이 미국으로 옮겨진다고 했다.

이상훈 에이비엘바이오 대표(사진)는 "FDA가 부분 보류 결정을 내린 고용량 부분과 관계 없는 저용량에 대해선 임상 1상이 진행될 수 있다"고 강조했다.

20mg을 넘어서는 용량에 대해선 FDA 추가 독성 데이터를 요구한 만큼 독성 시험(GLP tox study)을 진행할 예정이다.

앞서 에이비엘바이오는 독성 시험에서 최고 용량을 200mg으로 진행했다. FDA는 안전역(safety margin)을 10배로 해야 하는 가이드라인(지침)에 따라 투여 용량이 20mg을 넘어서는 건 어렵다는 입장을 줬다고 한다.

회사 측은 "에이비엘바이오의 이중항체 플랫폼이 뇌 질환에서는 '퍼스트 인 클래스'이기 때문에 독성 기준을 다소 보수적으로 봤을 수도 있고, 항암제가 아닌 중추신경계(CNS) 질환이어서 안전역을 10배로 해야 한다는 입장이었다"고 했다.

국내 임상 전문가는 "통상 추가 독성 시험 데이터를 확보하는 데 6~9개월 정도 걸린다"며 "이번 이슈가 에이비엘바이오의 물질에 문제가 있어 생긴 건 아니라고 판단된다"고 말했다.

이 대표는 "저용량에 대해 임상을 진행하면서 동시에 고용량 독성 테이터를 확보해 고용량에 대해서도 임상 진행이 가능하다는 근거 자료를 확보하면 임상시험 변경 계획(Protocol Amendment)를 진행할 계획"이라고 했다.

사노피 딜과 마일스톤 영향 없나

에이비엘바이오는 임상 1상 IND 부분 보류와 관련해 사노피 측과 긴밀하게 소통하고 있다고 했다. "사노피와의 파트너십에 아무런 문제가 없다"고 강조했다.

이 대표는 "사노피와 2~3일에 한 번씩 미팅을 하면서 FDA 이슈에 공동 대응하고 있다"며 "사노피 측도 그간의 경험에 비춰 봤을 때 FDA의 이번 제안에 이해하기 어려운 측면이 있다고 한다"고 말했다.

에이비엘바이오는 1상 부분 보류 결정에 따른 단계별기술료(마일스톤) 변동 사항도 없다는 입장이다. IND 이슈로 인해 사노피로부터 마일스톤을 받지 못하는 것 아니냐는 우려에 대해 "전혀 그렇지 않다"고 했다.

에이비엘바이오는 1상 환자 투약 시점에 추가 마일스톤을 받는 것으로 전해졌다. 회사는 환자 투약 자체는 20mg 이하 용량군에서 이뤄질 수 있는 만큼, 고용량 투여가 이뤄지지 않는다고 해서 마일스톤 수령에 변동 사항이 발생하진 않는다고 강조했다.

임상 전문가는 "에이비엘바이오와 사노피 간 계약의 문제라 회사가 공개하지 않는 한 구체적인 마일스톤 요건을 알기 어렵다"고 했다. 회사 측도 "마일스톤 수령 조건은 계약 사항이라 언급이 어렵다"면서도 "마일스톤 수령에는 차질이 없다"고 거듭 강조했다.

환자 투약은 연말연휴을 감안하면 이르면 올해 말, 내년 초 시작될 것으로 전망된다. 임상 시작 후 회사가 사노피 측에 인보이스(거래내역서)를 발급하면 30일 이내에 마일스톤이 들어온다.

공시는 왜 늦어졌나

일각에선 공시가 늦어진 데 대해 문제를 제기한다. 에이비엘바이오가 공시에서 밝힌 FDA의 공식 의견 수령 시점은 지난달 22일(미국시간 21일)이다. 하지만 공시는 약 3주 후에 나와서다.

이에 대해 회사 측은 "공식 의견서에서 보완 요청을 한 고용량 부분을 IND 변경 신청서에 이미 반영을 했던 터라 추가적으로 확인이 필요한 사안이라고 판단했다"며 "관련 절차를 거치느라 공시가 늦어졌다"고 했다.

지난달 4일(미국 시간. 공시는 7일) FDA에 제출한 IND 변경 신청과 FDA가 공식 의견으로 보완 요청한 부분이 유사해 그 배경을 확인하느라 시간이 걸렸다는 것이다. 이어 "미국에 추수감사절 연휴가 있고, FDA와 실시간 소통이 가능하지 않아 공시가 지연됐다"며 "이 부분에 대해선 죄송스럽게 생각한다"고 했다.

에이비엘바이오는 FDA의 의견을 잘못 이해한 측면이 있다고 인정했다. 회사에 따르면 FDA는 에이비엘바이오가 처음으로 제출한 IND(9월 30일 제출, 10월 4일 공시)를 받고서, 공식 의견을 내기 전 이미 20mg 이상의 고용량에 대해 독성 이슈가 염려된다는 의견(피드백)을 줬다고 한다.

이에 대해 에이비엘바이오는 임상 설계를 변경해 다시 IND 신청하면 되는 것으로 받아들였다는 설명이다. 이후 재신청한 임상 변경에 대한 공시가 지난달 7일(신청은 미국시간 4일) 나왔다.

이때 이미 총 40명에 대한 단일용량 증량 시험을 5개 코호트로만 구성해 다시 IND를 냈다. 20mg 미만으로만 용량을 구성한 것이다.

IND 변경 신청으로 소통이 마무리됐고, 고용량에 대해 추가 독성 시험을 추가로 진행하면 되는 줄 알았던 에이비엘바이오에 FDA가 지난달 22일 공식 의견을 보낸 것이다. 임상 설계를 다시해 IND를 내면 되는 것으로 받아들였던 에이비엘바이오와 달리 FDA는 "고용량(20mg)에 대한 독성 추가 데이터를 제출하라"는 내용의 의견을 보냈다.

회사 관계자는 "FDA의 독성 시험 추가 데이터 제출 요청이 없었어도 진행해 고용량 임상을 할 계획이었다"고 말했다.

12일 주가는 왜 급락했나

에이비엘바이오의 이 같은 공시는 장 종료 후 2시간여가 흐른 12일 오후 5시 32분에 나왔다. 에이비엘바이오 주가는 이날 6.69% 하락 마감한 뒤였다. 장중 한때 11% 급락하기도 했다.

시장에선 처음에 주가 급락의 배경을 이날 오전 7시 30분에 나온 에이비엘바이오 사외이사의 보유지분 전량 처분 공시 때문으로 받아들였다. 공시에 따르면 이 사외이사는 보유하고 있던 에이비엘바이오 지분 6500주를 지난 6일 전량 매도했다.

때문에 ABL301에 문제가 생겼고, 이같은 내부자 정보를 이용한 거래가 아니냐는 의심이 나왔다.

이에 대해 회사 관계자는 "사외이사의 지분 매각과 이번 공시는 전혀 관련이 없다"며 "개인 사정으로 지분을 매각한 것으로 알고 있다"고 했다.

지분 매각이 이뤄진 지 일주일여 만에 공시가 난 것도 '늦장 공시'가 아니라고 설명했다. 에이비엘바이오 관계자는 "임원 지분 공시는 매매일 기준이 아니라 대금 결제일 기준으로 이뤄진다"고 했다.

이 사외이사의 지분 매각은 지난 6일, 보고서작성 기준일은 9일이었던 만큼 주말이 지난 12일 공시가 이뤄졌기 때문에 문제가 없다는 설명이다.

이 이사는 메릴린치증권 한국 대표와 토러스투자증권 대표 등을 지냈다. 2017~2019년 에이비엘바이오 감사를 지냈고, 2019년부터 사외이사와 감사위원을 맡고 있다.

한재영/김예나 기자 jyhan@hankyung.com