고려대 구로병원 연구팀(왼쪽부터 서재홍 교수, 김지영, 김윤재, 정은선 연구교수, 박민수 박사)
고려대 구로병원 연구팀(왼쪽부터 서재홍 교수, 김지영, 김윤재, 정은선 연구교수, 박민수 박사)
국내 연구진이 HER2 양성 유방암 표적항암제인 허셉틴(성분명 트라스투주맙)의 내성을 억제하는 약물을 발굴해 동물실험을 통해 효과를 입증했다.

고려대 구로병원은 서재홍 종양내과 교수이 신약 후보물질 'HVH-2930'이 HER2 양성 유방암 표적치료제의 내성을 막는 억제제로 효과가 있다는 것을 확인했다고 30일 발표했다. 연구 결과는 약리학·독성학·제약분야 최고 권위 국제학술지 테라노스틱스 표지 논문으로 실렸다.

HER2 양성 유방암은 인간 상피세포 증식인자 수용체가 활성화된 암이다. 전체 유방암의 20%를 차지하는 데 진행 속도가 빠르고 공격적이다.

HER2 양성 유방암은 최근 HER2 표적 단일클론항체 치료제, 캐싸일라(T-DM1)와 엔허투(T-DXd) 등 HER2 표적 항체약물 접합체(ADC) 등이 개발되면서 생존율이 크게 높아졌다. 하지만 표적치료제 내성이 생겨 약효가 떨어지는 게 문제였다.

표적치료제 내성에 관여하는 것으로 알려진 'HSP90'는 약물 내성, 암의 증식과 전이에 관여하는 200개 종양 단백질(HER2, EGFR, Bcl-2, VEGFR 등) 안정화와 활성화를 조절하는 샤페론이다. 정상 세포보다 암 세포에 많이 발현된다.

세계 의학자들이 HSP90 작용을 저해하는 약물을 발굴해 임상 시험에 들어간 것만 18개에 이르지만 독성, 열충격 반응 등의 부작용으로 승인을 받는 데엔 실패했다.

연구팀은 기존에 약물을 주로 개발하던 HSP90의 N-말단을 억제 방식에서 벗어나 HSP90의 C-말단을 억제하는 방향으로 연구를 집중했다. 이를 통해 저분자 물질인 HVH-2930을 개발해 효과를 확인했다.

실험실 연구에서 HVH-2930이 열충격 반응을 유도하지 않는다는 것을 확인했다. 정상세포 독성을 최소화하면서 HER2 양성 유방암 세포 사멸을 효과적으로 촉진한다는 것도 입증했다.

HER2 대표 표적항암제인 트라스투주맙에 내성이 있는 HER2 유방암 동물모델을 활용해 분석했더니 HVH-2930이 HSP90 단백질을 억제한다는 것을 확인했다. 이 물질이 HER2 양성 유방암 세포와의 신호전달 경로를 억제해 유방암 세포 사멸을 유도한다는 것도 확인했다.

해당 동물모델에서 HVH-2930은 HER2 양성 유방암 재발과 전이 확산을 촉진하는 암줄기세포도 억제시켰다. 재발과 전이 예방효과도 낼 수 있다는 의미다.

서 교수는 "이번 연구는 HSP90의 C-말단을 억제하는 새 접근법으로 기존 임상시험에서 실패한 HSP90 저해제의 독성과 열충격 반응 등 단점을 극복했다는 점에서 의미가 크다"며 "트라스투주맙 내성으로 치료 옵션이 없는 환자들에게 새 치료 대안을 제공할 수 있을 것으로 기대한다"고 했다.

HVH-2930을 신약으로 개발하려면 추가 약동학, 임상 연구 등이 필요하다. 이번 논문의 제1저자인 김지영 고려대 의대 암연구소 박사는 "HVH-2930이 유방암 외에도 HER2 과발현을 나타내는 위암, 식도암 등 다른 암종 치료에도 확대 적용될 수 있을 것"이라고 했다.

이지현 기자 bluesky@hankyung.com