[파이프라인 아카이브] 메드팩토 '백토서팁'

메드팩토의 대표 파이프라인인 백토서팁은 티지에프베타1(TGF-β1) 수용체 억제제다. TGF-β1은 정상적인 세포에서는 세포의 증식을 막는 단백질이다. TGF-β1는 복잡한 신호 전달 과정을 거쳐 세포 성장을 억제한다. 그 과정에서 기능이 손실되는 돌연변이가 발생하면 TGF-β1이 과도하게 발현되며 암을 되려 진행시키는 역할을 한다.

○개발 배경

최근 피부암 중 가장 위험한 암인 전이성 흑색종 환자에게 면역항암제인 머크(MSD)의 키트루다나 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 옵디보는 크게 각광받아 왔다. 하지만 두 약물 모두 일부 환자들에서만 효능을 보였으며 약물 내성이 문제점으로 지적되고 있다.

그 이유는 암세포가 인체 면역체계의 공격을 피할 수 있는 다양한 회피기제를 발전시켜왔기 때문이다. 최근 연구진들은 이런 면역 회피 기작을 찾기 위해 면역항암제에 반응을 보이는 반응성 환자와 비반응성 환자의 유전체를 비교했다. 그 결과 비반응성 환자에게서 TGF-β 반응유전자(TBRS)의 발현이 매우 높다는 것을 발견했다.

마찬가지로 또 다른 면역항암제인 로슈의 티센트릭으로 치료한 방광암 환자에게서도 약물에 대한 내성이 나타났다. 내성의 원인을 살펴본 결과 TGF-β 반응유전자의 발현이 높다는 사실이 판명됐다.

여러 연구를 통해 암 치료를 위해서는 암세포를 직접 공격하는 항암제 이외에도 암 주변의 미세환경을 동시에 조절해야 한다는 것이 밝혀졌다. TGF-β은 종양미세환경에 중요한 역할을 담당하고 있는 단백질로 주목을 받고 있다.

대부분의 암세포는 TGF-β를 많이 만들어내면서 암화를 촉진시킨다. 암세포가 사신의 생존을 위해 벌이는 인위적인 돌연변이 현상이다. 문제는 TGF-β가 암세포에서 많이 분비되기 때문에 면역항암제의 암세포 공격을 오히려 억제하기도 하고 항암제 내성의 원인이 되기도 한다.

약물 내성이 면역항암제의 치명적인 부작용으로 손꼽히며 한 가지 항암제만 처방하는 단일요법에서 두 가지 이상의 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방하는 병용요법으로 암 치료의 패러다임이 바뀌고 있다. 병용요법이 이제는 선택이 아닌 필수 치료법으로 자리잡으면서 전 세계 여러 제약사와 바이오 기업들은 새로운 항암제와 기존 항암제들 사이에 최적의 병용요법 개발을 위해 연구를 진행하고 있다.

TGF-β 억제제인 백토서팁을 병용투여할 경우 면역을 활성화하고 암 전이와 항암제 내성을 억제해 치료 효과가 극대화된다. 백토서팁은 기존의 모든 암치료와 병용이 가능한 새로운 개념의 항암제로 자리잡을 수 있을 것으로 기대된다.

○주요 기전

암이 발생하면 그 주변에는 TGF-β1이 다량 분비되는데, 이때 TGF-β1은 암세포가 혈관을 타고 전이될 수 있도록 돕는 역할을 하고(① 전이촉진), 암줄기세포를 형성해 항암제에 대한 내성을 일으킨다(② 항암제 내성). 또한 암세포 주변에서 신생혈관을 만들어 암세포의 성장을 돕고(③신생혈관 발현), 암 조직 주변의 세포기질을 대량으로 생산해 암을 둘러싼 일종의 보호막을 막는다. 때문에 항암제나 면역세포가 암 조직으로 침투하지 못해 공격을 할 수 없게 만든다(④암세포 장벽).

이런 이유로 TGF-β1은 지금껏 300편에 가까운 논문이 나올 정도로 학계와 항암제 시장에서 모두 주목받는 물질이다. 벡토서팁은 TGF-β1의 신호 전달 과정을 억제하는 물질이다. 암 조직 주변의 보호막 생성을 억제하고 면역세포와 다른 항암제가 암세포를 효율적으로 공격할 수 있도록 돕는다.

○약물 개발 의미 및 활용 범위

TGF-β1은 암의 종류와 관계없이 모든 암에서 다량으로 분비되는 물질이다. 백토서팁은 다양한 암종에 사용할 수 있고 기존의 면역항암제, 표적항암제, 화학요법제, 방사선치료, 면역세포치료 등 다양한 항암제와 병용투여를 통해 시너지효과가 가능하다.

기존의 항암제는 암세포까지 침투해서 들어가기가 어렵고, 내성 문제 때문에 단독으로 사용할 경우 효능이 떨어지는 문제가 발생했다. 백토서팁은 암세포의 여러 기능을 억제해 기존의 항암제가 잘 공격할 수 있도록 길을 닦아주는 역할을 한다.

백토서팁의 목표적응증은 폐암, 유방암, 간암, 방광암 등 17개의 주요 암과 기타 희귀암을 모두 포함한다. 백토서팁은 이런 확장성을 기반으로 단독투여는 임상 1상이 2건 완료된 상황이며, 연구자 임상을 포함해 총 9건의 임상을 진행하고 있다.

○효능

대장암 병용투여 임상
(2019년 SITC 발표 기준, 1b·2a상 진행 결과)

백토서팁은 MSD의 키트루다(PD-1 저해제)와 진행한 전이성 대장암 및 위암 임상에서 병용요법의 객관적 반응률(ORR, 완전관해+부분관해)은 33.3%로 키트루다 단독요법의 0% 대비 확연한 효능을 보였다. 질병통제율(DCR, 완전관해+부분관해+안정병변)은 33.3%로 키트루다 단독요법의 11% 대비 22.3% 높았다.

비소세포폐암 병용투여 임상
(2019년 SITC발표 기준, 1상 완료·2상 진행 중)

백토서팁은 아스트라제네카의 임핀지(PD-L1 저해제)와 PD-L1 발현이 낮은 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 병용요법 임상을 실시했다. 그 결과 객관적 반응률과 질병통제율은 각각 16.7%, 33.3%였다. 임핀지 단독요법의 경우 각각 2.8%, 12.8%에 불과했다. 두 건의 임상시험에서 용량제한독성은 나타나지 않았으며, 부작용도 경미하거나 보통 수준으로 안전성 또한 높은 결과를 발표했다.

데스모이드종양 병용투여 임상
(2020년 ASCO발표 기준)

일반적인 데스모이드 종양은 치료기간이 1년 이상이며, 이마티닙 단독투여 시 평균적인 객관적 반응율은 11~13%이다. 백토서팁-이마티닙 병용임상한 결과, 치료기간 5~8개월 만에 객관적 반응율이 28.6%로 매우 긍정적인 수치를 보였다.

뿐만 아니라, 6개월 무진행생존율(PFS)의 경우 이마티닙 단독일 경우 65~80%를 보이는 반면 백토서팁과 병용 시 100% 결과를 보여 유효성 있는 결과를 도출해냈다.

*객관적 반응률(ORR) : 종양이 완전히 소실된 완전관해 상태인 환자와, 종양의 크기가 30% 이상 줄어든 부분관해 상태인 환자의 비율.
*질병조절율(DCR) : 종양의 크기가 30%까지 줄어들지는 않았지만, 20% 이상 커지지 않은 안정병변 상태의 환자 비율에 객관적 반응률을 더한 수치.
*무진행생존율 : 무진행생존기간(PFS)을 비교하기 위해 퍼센트로 나타낸 수치. 무진행생존기간은 종양의 크기가 20% 이상 증가하는 PD 상태에 이르거나 사망하기 까지 걸리는 시간을 의미함.

○바이오마커 기반 개발 전략

메드팩토는 백토서팁의 효능과 암 전이에 대한 정보를 알 수 있는 바이오마커를 함께 개발하고 있다. 바이오마커를 활용하면 신약 개발 성공률이 3배 가량 높아지기 때문이다. 미국 바이오협회가 2006년~2015년의 임상 성공률을 분석한 결과에 따르면, 임상 1상에서 승인까지 임상 성공률은 바이오마커를 쓰지 않았을 때는 8.4%였지만, 바이오마커를 활용하면 25.9%로 3배 이상 높은 것으로 나타났다.

특히 임상 3상에서 허가 신청 단계의 성공률에서 큰 차이를 보였다. 바이오마커를 활용하지 않은 경우 성공률은 55%, 사용한 경우는 77%였다. 몇 년에 걸친 시간과 수조 원의 자금을 투자한 임상 3상에서 성공률을 20% 이상 올리는 것은 매우 중요하다.

백토서팁은 암 전이를 판단하는 중요한 표지인 상피·중배엽세포의 변화를 바이오마커로 고려하고 있다. 원래 인간의 상피세포는 한 층으로만 구성돼야 하는데 이것이 암세포로 바뀌면 여러 층의 구조로 바뀌게 된다. 상피세포가 간엽 줄기세포로 바뀌는 상피·중배엽 전이이며 백토서팁은 이 과정에서 TGF-β의 신호전달을 차단함으로써 항암효과를 낸다.

메드팩토는 백토서팁의 치료반응을 확인할 수 있는 바이오마커로 상피·중배엽세포의 변화, TGF-β 반응유전자, 순환혈액 표지자 등을 찾았으며, 현재 임상시험에서 함께 검증하고 있다.