[파이프라인 아카이브] ❶ 티움바이오 면역항암제 ‘NCE401(TU2218)’
2016년에 설립한 티움바이오는 면역항암치료제인 ‘TU2218’, 자궁내막증 치료제 ‘TU2670’ 등을 주요 파이프라인으로 가지고 있다. 2018년 이탈리아 키에지 그룹에 TU2218을 기술수출하는 데 성공해 많은 주목을 받았다.

약물 개발 의미와 배경

TU2218 기술이 속하는 3세대 면역항암제 기술이 이전 세대 기술에 비해 치료효과가 장기간 지속되면서 환자의 장기생존의 가능성도 높아졌다. TU2218은 TGF-β 저해제다. 단독 투여는 물론 기존 면역항암제의 병용 치료제로 사용된다면 면역항암제의 반응률이 낮은 고형암 등에서 환자들의 생존율을 개선할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 TGF-β와 VEGFR-2를 동시에 저해해 보다 더 강력한 항암효과가 예상된다.

TGF-β 기전의 면역항암제는 세계적으로 큰 주목을 받고 있다. 2017년 유럽 임상종양 학회(ESMO)에서 로슈는 항PD-L1 항체인 ‘티센트릭’의 방광암 환자 대상 임상에서 약물 저항성과 관련된 TGF-β 유전자의 과발현을 확인했다.

사노피도 면역항암제 ‘세미플리맙’에 대한 저항성을 극복하기 위해 TGF-β 저해가 필요하다는 것을 강조했다. 종양 내 TGF-β의 발현이 높을 경우 항PD-L1 항체 항암제를 비롯한 면역항암제의 효과가 떨어진다는 사실이 연구를 통해 밝혀지면서, TGF-β가 면역 항암제에 저항성을 나타내는 핵심인자로 대두됐다. 면역항암제가 기존 화학항암제를 대신할 새로운 항암제로 급부상하면서 글로벌 제약사 및 국내 제약·바이오 회사들도 면역항암제 개발을 본격화하고 있다.

2018년 길리어드사이언스와 스콜라락은 TGF-β 저해제의 공동 개발을 위해 총 14억 2500만 달러(약 1조6350억 원) 규모의 계약을 체결했다. 2019년 2월에는 머크가 TGF- β 및 PD-L1 억제제 ‘M7824’의 공동 개발 및 판매와 관련해 글락소스미스클라인(GSK) 과 37억 유로(약 4조9864억 원) 규모의 계약을 체결했다. 머크는 2019년 6월, TGF-β 기전 관련 항체 의약품을 개발한 틸로스를 7억7300만 달러(약 8869억 원)에 인수하면서 TGF-β 저해제 파이프라인을 확장했다.

약물 특성 및 기전

① TGF-β 저해제
면역항암제 기술로 분류되는 TGF-β(종양 증식인자) 저해제는 강력한 면역항암 효과뿐 아니라 종양미세환경을 다각도로 타기팅 하는 항암기전을 가지고 있다. 종양 내에 고농도로 존재하는 TGF-β는 강력한 면역억제 사이토카인으로 작용하고, 종양미세환경을 조성하며 섬유화를 촉진한다.

또 종양 내 신생혈관 형성을 촉진하고, 종양이 다른 기관으로 전이되는 데 도움을 준다. TU2218은 TGF-β의 다양한 종양 촉진 기능을 차단한다. 종양 주변이 딱딱해지는 섬유화를 막아 항암제가 종양 내부로 잘 침투할 수 있게 한다. 또 암세포의 면역 회피 및 면역억제력을 저 해하고 인체 면역세포의 종양 사멸 기능을 높인다. 종양 신생혈관 생성 억제를 통해 종양의 전이능 획득을 방지할 수 있다.

②VEGFR-2 저해제
종양의 신생혈관 생성에 관여하는 핵심 인자인 VEGF(혈관내피성장인자)는 주로 VEGF 수용체의 일종인 VEGFR-2를 통해 신호를 전달한다. VEGFR-2는 주요 항암 타깃 중 하나다. 실제 로슈 ‘아바스틴’, 바이엘 ‘넥사바’, 화이자 ‘수텐’ 등이 VEGFR-2를 억제하는 기전을 가지고 있다.

VEGF 신호전달 저해제는 신장암, 폐암, 간암, 유방암, 대장암 등의 중요한 항암제로 처방되고 있다. 면역관문억제제와 VEGF 신호전달 저해제의 병용 투여는 촉망받는 병용요법의 하나로, 다수의 병용 임상시험이 진행되고 있다. TU2218은 경쟁물질들과 달리 하나의 물질로 TGF-β와 VEGFR-2를 동시에 억제해 더 강력한 항암효과를 보일 것으로 기대된다.

약물의 적응증 및 활용 가능성

① 단독 및 병용 투여제로 개발 가능성
TU2218은 단독 투여 약제로서만이 아니라 병용 투여 약제로 개발이 가능하다. 중요한 항암 타깃인 TGF-β와 VEGFR-2를 동시에 저해함으로써 적응증을 확대하고 약효를 높인다.

② 다양한 암종에 대한 폭넓은 적용 가능성
면역항암제는 기존 표적항암제와 달리 인간 고유의 면역체계를 활성화해 암세포를 공격하는 기전이다. 따라서 다양한 암종에 대해 폭넓게 사용이 가능하다는 장점이 있다. 현재 출시된 대표적인 면역항암제인 브리스 톨마이어스스큅(BMS)의 ‘옵디보’와 MSD의 ‘키트루다’는 2014년 미국 식품의약국(FDA)에서 흑색종 치료제로 판매 허가를 받고 적응증을 확대하고 있다. 티움바이오는 사업적 측면에서 유리한 암종을 우선적으로 TU2218의 적응증을 순차적으로 확대할 계획이다.

③ 신장·간섬유증으로 적응증 확대 가능
티움바이오는 특발성폐섬유증으로 2018년 이탈리아 키에지 그룹에 7400만 달러(약 850억 원) 규모의 기술이전 계약을 체결했다. 적응증을 폐질환으로 제한해 기술이전 했기 때문에 신장·간섬유증 등으로의 개발 권리는 티움바이오가 보유하고 있다. TU2218은 TGF-β 억제를 통해 섬유화의 경로를 직접 억제하기 때문에 섬유증 치료제로 개발될 가능성이 높다. 신장섬유화 모델에서 섬유화 억제효과를 확인했다.

편집 최지원 기자 jwchoi@hankyung.com