[Cover Story - part.3] 끝나지 않는 암과의 사투…암세포 ‘저격수’로 나선 줄기세포

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많은 바이오 기술이 생겨나고 의학 기술이 눈부시게 발전하고 있지만, 암은 여전히 정복하지 못한 산이다. 의약산업을 제패하고자 나서는 바이오 기술들은 필연적으로 암에 수렴한다. 때문에 암을 차근차근 뜯어보면 그 시대의 바이오 기술의 정수를 엿볼 수 있다.

암세포와 똑닮은 줄기세포는 어떻게 저격수가 됐나

하지만 줄기세포는 예외다. 줄기세포가 연구된 지는 60여 년이 다됐지만, 줄기세포가 암에 뛰어든 것은 비교적 최근의 일이다. 이는 줄기세포의 특성 때문이다.

줄기세포는 여러 가지 면에서 암과 유사하다. 우리 몸의 일반적인 체세포는 분열 횟수에 한계가 있고, 자신이 유래한 조직의 세포로만 분열이 가능하며, 여러 층으로 쌓여서 분열하지 못한다. 하지만 암세포는 이 모든 체세포의 규칙을 무시한다. 계속 분열할 수 있고, 여러 층으로 쌓여 3차원의 종양을 만든다. 다른 조직으로 전이도 된다. 줄기세포도 암세포와 동일한 특성을 가진다.

이런 특징 때문에 줄기세포 치료제가 넘어야 할 가장 큰 산은 줄기세포가 암세포로 변하는 ‘종양원성’이다. 줄기세포 연구자들은 종양원성을 뛰어넘기 위한 연구에 집중할 뿐, 누구도 감히 줄기세포로 암을 치료하겠다는 생각은 하지 못했다. 그러던 2006년 프란츠 조세프 뮐러 미국 번햄메디컬연구소 박사가 처음으로 국제학술지 ‘네이처 리뷰 뉴로사이언스’에 줄기세포를 항암제 전달체로 사용하겠다는 아이디어를 제안했다.

그가 이런 아이디어를 낸 배경은 줄기세포의 중요한 특성에 있다. 줄기세포는 손상된 조직에 몰려드는 특성이 있다. 줄기세포의 ‘호밍 효과’다. 우리 몸은 손상된 조직을 빨리 복구하기 위해 각종 성장인자와 사이토카인 등의 면역신호 전달물질 등을 분비한다. 줄기세포는 이런 성장인자들을 인지하고 자신을 필요로 하는 곳으로 이동한다.

조세프 박사는 이런 줄기세포의 특성을 암세포에도 적용할 수 있을 것이라고 판단했다. 암세포 역시 자가분열을 하기 위해 각종 성장인자를 대량으로 분비하기 때문이다. 국내에서 줄기세포를 이용한 항암제 전달 시스템을 개발하고 있는 최경철 충북대 수의과대 교수는 “우리 몸에서 다양한 세포들이 성장인자를 분비하지만, 암세포는 정상 세포에 비해 10배에서 많게는 100배에 달하는 인자를 분비한다”고 말했다.

골수, 암… 줄기세포 DDS가 못갈 곳은 없다

조세프 박사의 제안 이후 많은 학자들이 이 분야에 뛰어들었다. 하지만 줄기세포 항암제 전달 시스템의 가능성이 증명된 지 15년이 흘러서야 그 결과물이 하나둘 나오고 있다. 현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받고 임상시험 중인 사례는 총 7건이다. 대부분 임상 1상을 진행 중이며, 한 건은 전임상 단계다.

아직은 개발 초기단계인 줄기세포 약물 전달 시스템(DDS·Drug Delivery System)이 임상을 성공적으로 마치려면 최소한 5년 이상이 소요된다. 하지만 최근 바이오 약물이 증가하면서 전 세계적으로 DDS 시장의 경쟁이 치열해지고 있다. SK증권에 따르면 2016년 DDS 시장 규모는 1조1000억 달러(약 1203조 6200억 원)에서 2020년 1조6000억 달러(약 1750조 7200억 원)로 성장했다. 시장이 커지는 만큼 경쟁자는 기하급수적으로 늘고 있다.

후발 주자인 줄기세포 DDS의 경쟁력은 다른 DDS는 접근하기 어려운 암세포까지 약물을 전달할 수 있다는 점이다. 혈액암과 뇌종양, 신경교종 등은 약물이 도달하기 어려운 대표적인 암종이다. 혈액암은 항암제가 골수 내부까지 도달해야 한다. 때문에 다른 암종에 비해 혈액암은 면역항암제의 혜택을 크게 받지 못했다.

뇌에는 철옹성 같은 혈뇌장벽(BBB)이 있다. 하지만 줄기세포에는 자신이 유래한 곳으로 돌아가려는 ‘귀소본능’이 있기 때문에 신경줄기세포를 이용하면 혈뇌장벽을 비교적 쉽게 통과할 수 있다. 실제 7건의 임상시험 중 3건의 적응증은 신경교종, 1건은 혈액암이다.

줄기세포 DDS를 구현하는 세 가지 방법

줄기세포 DDS를 구현하는 방법은 크게 세 가지다. 첫 번째는 ‘프로드러그’나 ‘종양용해 바이러스(oncolytic virus)’를 줄기세포 내부에 주입해 암세포를 제거하는 방식이다. 프로드러그는 약물의 전구물질로 활성을 띠지 않는다. 항암제처럼 부작용이 심한 약물의 경우 전구물질로 인체에 투여했다가 체내에서 특정 화학반응을 일으켜 항암 작용을 할 수 있게끔 설계하기도 한다.

종양용해 바이러스는 암세포를 감염시켜 파괴하거나 면역체계를 활성화시켜 항암 효과를 내는 바이러스다. 아데노바이러스, 우두바이러스, 단순포진바이러스, 뉴캐슬병바이러스 등이 대표적이다. 자연적인 바이러스에 조작을 가해 종양 선택성이나 면역 활성화 기능을 강화하는 방향으로 개발되고 있다. 현재 미국의 노스웨스턴대 연구진과 메이오클리닉 연구진이 각각 종양용해 바이러스를 이용해 각각 임상 1상과 임상 1·2상을 진행 중이다.

두 번째는 줄기세포에 유전자 조작을 가해 암세포의 분열이나 전이를 막는 방식이다. 영국의 유니버시티 컬리지 런던(UCL)에서 이 방식을 채택해 임상시험을 진행 중이다. UCL 연구진은 암세포에 특이적으로 세포사멸(Apoptosis)을 유도하는 트레일(TRAIL) 단백질을 많이 발현하게끔 중간엽줄기세포의 유전자를 변형했다. 폐 선암종 환자 46명을 대상으로 임상 1·2상을 진행 중이며, 2023년 9월에 1차 완료 결과가 나올 것으로 보인다.

마지막은 줄기세포에 항PD-1 항체와 같은 면역항암제를 연결하는 방식이다. 줄기세포에 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 고분자 등을 이용해 항원을 연결한다. 이 방식은 주로 항암제가 도달하기 어려운 혈액암 치료를 위해 개발되고 있다.

에린 킴브렐 아스텔라스 연구이사는 국제학술지 ‘네이처’를 통해 “줄기세포를 이용한 전달 방식은 혈액암뿐만 아니라 면역항암제가 접근하기 어려운 암의 치료에 큰 도움이 될 것”이라고 전망했다. 현재 미국 로스앤젤레스 캘리포니아대(UCLA)를 중심으로 한 국제연구팀이 조혈모줄기세포에 항PD-1 항체를 연결해 전임상 연구를 진행 중이다.

국내에서는 아직 연구자 적어… 임상 결과 나와야 투자 이뤄질 것

현재 국내에서 관련 연구를 가장 활발히 하는 연구팀은 최경철 교수팀이다. 최 교수팀은 2010년부터 연구를 시작해온 ‘잔뼈 굵은’ 연구자다. 2016년에는 줄기세포 약물 전달 시스템을 상용화하기 위해 테라셀바이오앤사이언스를 설립했다.

이 회사의 주력 파이프라인은 두 가지다. 하나는 첫 번째 방식인 프로드러그를 활용한 항암제 전달 시스템이다. 최 교수팀은 ‘F-5C’라는 프로드러그를 이용한다. 이 물질은 체내에서 얌전히 있다가 특정 유전자를 만나면 F-5U라는 강력한 항암 물질로 변한다. 최 교수팀은 줄기세포가 암세포에 이르렀을 때 F-5C가 F-5U로 변할 수 있도록 신경줄기세포에 특정 유전자 3가지를 삽입했다. 이 유전자는 암세포 근처에 가면 특정 단백질로 발현돼 프로드러그를 항암 물질로 바꿔준다.

최 교수는 “F-5U는 널리 쓰는 화학항암제로 강력한 항암효과가 있지만 부작용이 문제다”라며 “줄기세포 전달 시스템을 이용하면 정상세포를 죽이지 않고 암세포만 정확하게 적중해 제거할 수 있다”고 말했다. 현재 미국의 ‘시티오브호프 메디컬센터(city of hope medical center)’에서도 F-5C와 신경줄기세포를 이용해 신경교종 환자를 대상으로 임상 1상을 완료했다.

또 다른 파이프라인은 암의 전이를 막는 치료제다. 최 교수는 “암이 사망으로 이르는 데 가장 큰 역할을 하는 것이 암의 전이”라며 “원발성 종양의 치료도 중요하지만 전이되기 이전의 암세포를 포착해 막는 것이 더 중요하다고 생각했다”고 말했다.

암은 한 곳에 머물러 있을 때와 혈관이나 림프를 따라 다른 조직으로 전이될 때 분비하는 물질이 다르다. 얇은 관을 타고 움직이려면 세포의 모양이 길게 변해야 하기 때문이다. 이 과정을 상피간엽이행(EMT·Epithelial-to-Mesenchymal Transition)이라고 부른다. 암세포가 전이될 때는 EMT에 관여하는 유전자가 활성화된다.

최 교수팀은 한국연구재단의 중견연구자지원 연구비를 받아 EMT를 억제하는 유전자 2가지(CCN6, KISS1)를 발굴했다. 중간엽줄기세포에 두 유전자를 삽입해 EMT 과정을 억제해 암세포가 전이되지 않고 한 곳에 머무르게 하는 전략이다. 최 교수는 “아직은 세포모델에서 연구하는 수준으로, 2022년까지 동물 모델에 적용해볼 계획”이라고 말했다.

국내 상장사 중 줄기세포 DDS를 연구하는 기업은 아직 없다. 업계 관계자는 “아직은 초기 연구단계라 자본금이 많지 않은 국내 바이오텍이 쉽게 뛰어들지는 못한다”며 “임상 결과가 하나둘 나와야 국내에서도 투자가 이뤄질 것”이라고 말했다.

암 줄기세포는 정말 존재할까?

암 줄기세포는 1994년 존 딕 캐나다 토론토대 교수에 의해 처음으로 제안된 개념이다. 종양을 이루고 있는 암세포가 모두 같은 세포가 아니라, 줄기세포와 같은 특성을 가진 소수의 세포에 의해 종양이 발생한다는 이론이다.

딕 교수는 급성 골수성 백혈병 환자에게서 암 줄기세포로 추정되는 세포를 추출해 면역억제 쥐에게 이식했다. 그러자 쥐에서 사람의 백혈병 특징들이 발견됐다. 비슷한 시기에 암세포마다 성장 속도, 약물 반응, 세포 표지자 등이 다르다는 연구들이 발표되며 암 줄기세포 연구는 급물살을 탔다. 2010년 중후반까지 암 줄기세포의 바이오마커를 찾고 이를 타깃으로 하는 항암제 연구가 활발히 이뤄졌다.

하지만 암 줄기세포를 제거했을 때 종양의 성장 속도를 조금 늦춘다는 연구 결과들은 있었지만, 암세포가 증식을 멈추거나 종양의 크기가 줄어드는 사례는 보고되지 않았다. 때문에 윌리엄 켈린 미국 하버드대 교수를 포함한 많은 암 연구학자들은 이 이론에 반대했다. 대다수의 암세포가 줄기세포 능력을 가지고 있는 것이지, 소수의 암 줄기세포가 종양을 키우는 게 아니라는 것이다. 김장환 한국생명공학연구원 줄기세포연구센터장은 “아직까지도 학계에서 의견이 나뉜다”며 “지금은 암 줄기세포가 없다는 쪽에 무게가 실리고 있는 상황”이라고 말했다.

최지원 기자 jwchoi@hankyung.com

*이 기사는 <한경바이오인사이트> 매거진 12월호에 실렸습니다.