진메디신은 세계적인 선도기술을 기반으로 한 항암 바이러스 유전자치료제 개발 전문회사다. 주요 신약 후보물질(파이프라인)로는 항암 아데노바이러스인 GM101, GM102, GM103, GM104가 있고, 항암 바이러스의 전신투여 전달을 위한 플랫폼 기술을 보유하고 있다. 이 중 GM101은 세포외기질(ECM) 분해인자를 발현하는 항암 바이러스로서, 바이러스 및 치료물질의 확산을 효과적으로 유도하여 강력한 항종양 효과를 나타낸다는 것을 임상 1상에서 입증했다.

약물 특성(기전)
GM101은 ‘종양 특이적 세포살상을 유도하는 항암 아데노바이러스’로 종양 특이적 프로모터에 의해 바이러스의 복제가 조절되도록 설계하여 암세포 특이성을 높였다.

동시에 정상세포에 미치는 부작용을 최소화할 수 있고, 세포외기질 분해인자인 릴랙신 (RLX)을 발현함으로써 바이러스 및 치료물질이 종양조직 전체로 확산할 수 있도록 하여 향상된 항종양 효능을 나타내는 항암 유전자 치료제다.

바이러스 복제에 필수적인 E1A 유전자 발현이 종양특이적 프로모터에 의해 조절되도록 조건적 복제 능력이 있는 아데노바이러스를 제작해 암세포에서의 바이러스 복제 및 세포변성 효과를 증진시켰다.

RLX은 인슐린유사성장인자(IGF) 부류에 속하는 6000달톤(Da)의 펩타이드 호르몬으로서, 주로 황체(corpus luteum)와 자궁 내막(endometrium)에서 만들어지며 임신 기간에 혈장 내 농도가 크게 증가한다.

초기 연구 결과에서 RLX은 임신기간에만 생식기관에서 활성을 나타낸다고 보고돼 ‘출산 호르몬(pregnancy hormone)’으로 분류되다가, 최근의 연구 결과에서 RLX이 생식기관 외 다른 조직에서도 생물학적 활성을 나타낸다고 보고돼 ‘마스터 호르몬(master hormone)’으로 분류되고 있다.

RLX은 ‘출산 호르몬’으로 불리는 것과 같이 태반과 자궁의 성장과 재생을 촉진하며, 자궁경부를 부드럽게 해 분만 시 산도를 넓혀 주는 기능을 한다.

이는 산도 조직에서 MMP1, MMP3, MMP9 등과 같은 여러 종류의 MMP의 발현을 촉진하여 콜라겐을 분해하고 결체조직, 더 나아가 기저막까지 파괴해 산도 세포외기질의 분해를 유도할 수 있기 때문이다.

뿐만 아니라 폐, 심장, 피부, 유 두, 소장, 유선, 혈관과 정관에서도 RLX에 의한 MMP1과 MMP3의 촉진이 관찰됐으며, 이들 조직에서 RLX은 콜라겐의 과발현을 막는 억제제로 작용한다고 보고됐다.

기존의 종양세포 특이적 증식 아데노바이러스가 가진 국소적 항암 효과의 한계를 개선하고자 RLX을 발현하는 아데노바이러스를 제작해 바이러스 확산 증가로 인한 항종양 효과 개선 효과를 유도했다.

약물 개발의 의미
1세대 화학 항암제는 세포독성 물질로 암세포를 공격해 사멸시키지만, 주변의 정상세포도 함께 손상을 입혀 부작용이 심하다.

이처럼 정상세포를 공격하지 않기 위해 암세포만을 공격하는 2세대 표적항암제가 개발됐으나, 암세포에 저항이 생겨 재발하면 항암제 효과가 떨어지는 내성 문제가 있다. 3세대 면역항암제는 우리 몸의 면역체계를 이용하므로 기존 항암제보다 독성과 내성이 적으나, 치료 반응률이 낮다는 한계가 있다.

최근 주목받고 있는 항암 바이러스의 암 치료 효능에도 불구하고, 기존에 개발된 항암 바이러스는 아래와 같은 한계점을 가지고 있다.

첫째, 부족한 암세포 특이성과 낮은 치료 효과다. 항암제 시장에 나와 있거나 또는 임상시험 중인 항암 바이러스는 항암효과가 충분하지 못해 종양세포를 완전히 사멸시키는 능력은 낮고, 여전히 정상세포를 죽이는 부작용을 유발하기 때문에 필요한 양만큼의 충분한 치료제를 사용하는 것에 한계가 있다.

둘째, 기존 항암 바이러스는 종양 내 물리적 환경을 극복하는 데 한계가 있다. 종양 내 과발현되어 있는 다양한 세포외기질으로 인해 항암 바이러스는 물론이고 각종 치료제가 종양 조직 내에서 제대로 확산되지 못한다.

이로 인해 아무리 뛰어난 항암기전을 가진 치료제라고 해도 종양 내 과다축적 된 세포외기질로 인하여 암세포로의 접근 이 어려운 큰 한계점을 가지고 있다.

GM101은 이러한 한계점을 극복하기 위해 종양 특이적 프로모터와 세포외기질 분해인자를 도입함으로써 암세포 특이적 살상능을 높이고 종양 내 확산을 효과적으로 유도해 기존에 개발됐던 항암 바이러스의 한계를 극복할 수 있다.

적응증 등 활용 가능성
GM101은 표준치료법에 실패한 여러 종류의 고형암에 적용될 수 있다. 그중에서도 종양 내 투여가 가능한 흑색종, 두경부암, 유방암, 췌장암, 폐암 등을 표적 암종으로 우선적으로 임상시험을 진행할 예정이다.

대부분의 암은 세포외기질이 과발현되어 있어 RLX 작용에 의한 세포외기질 분해효과는 다양한 암종에 적용해 활용될 수 있다. 이를 통해 치료 효과를 극대화할 수 있는 적응증을 순차적으로 확대할 계획이다.

또 기존에 개발된 화학항암제, 항체치료제, 및 면역관문차단제와 같은 면역치료제와 병용요법을 시행하게 되면, 항암 바이러스와 병용투여한 치료제뿐 아니라 활성화된 면역 세포의 종양 내 침투가 증가하여 시너지를 보여준다는 것을 동물실험을 통해 입증했다. 이는 다른 치료제들과의 병용요법으로서도 활용 가능성이 있음을 의미한다.

효능
GM101은 다양한 암종에서 종양 내 바이러스의 확산 증가로 인한 항종양 효과를 향상시켰다. RLX을 발현하는 아데노바이러스가 실험동물에서의 항종양 효과와 생존 기간을 증가시키는 것을 확인했다.

또 RLX이 발현되지 않는 바이러스보다 더 많은 비율의 고사세포와 광범위한 괴사조직을 유도했다. 또한 종양 조직 내에 콜라겐 함량을 상당히 감소시키지만, 종양 부위의 정상세포에는 아무런 영향을 끼치지 않았다.

그리고 GM101의 종양 내 투여는 실험쥐에서 B16BL6 악성 흑색종 암세포의 폐 전이를 억제했으며, 실험쥐의 꼬리정맥에 투여했을 때는 실험쥐에 유발한 간세포 암종(Hep 1)의 성장을 완전히 억제(완전관해)했다.

이런 결과를 종합했을 때, RLX은 종양 세포 특이적 증식 아데노바이러스의 확산을 증가시킴으로써 항암효과를 크게 향상시키며, 다양한 종류의 바이러스를 이용한 항암유전자 치료제의 효능을 향상시킬 수 있는 효용성과 잠재력을 갖고 있음을 확인했다.

GM101의 임상시험에서 대부분의 이상반응은 림프구감소증과 같은 그레이드 1 또는 2 수준이었다. 모두 예측 가능하고 예방 가능하며 치료 가능한 이상반응만을 나타냈다. 따라서 GM 항암아데노바이러스는 안전성을 상당한 수준에서 검증했다고 볼 수 있다.

약동학 평가에서는 대상자 19명 중 13명에서 GM101 투여 후 혈액 내 아데노바이러스 DNA 역가가 투여 후 5분부터 30분 이내에 급격하게 증가했다가 이후 감소했다. 투약 후 6시간 이후부터는 아데노바이러스 DNA 역가가 혈액 내에서 미미하게 검출됐다.

약동학적 선형성 평가에서는 모두 통계적으로 유의한 선형을 보이지 않아 용량에 따른 비례성은 없는 것으로 확인했다. 이를 통해 종양조직으로 투여한 항암바이러스가 체내에 급격하게 노출된 후 대부분 6시간 내에 체내에서 제거되는 것으로 추정할 수 있었다.

시험대상자들의 중화항체를 GM101 투약 전후로 비교하였을 때, 투약 후부터 발생하기 시작하여 투약 15일째에 최고로 발생한 뒤 이를 유지하며, 두 번째 투약 후에도 비슷한 수준으로 유지되는 것을 확인했다.

모든 시험대상자의 GM101 투여 후 객담과 뇨 샘플로부터 기인한 세포 병변은 관찰되지 않았다. 이를 통해 GM101 투여 후 조직으로의 바이러스 배출(viral shedding, 첫 숙주세포에서 증식한 후손 바이러스가 외부로 유출되는 현상)이 거의 없음을 알 수 있다.

GM101 투여부위의 조직검사는 사전에 동의한 3명의 대상자에만 진행했다. 조직검사 결과, 시험약 투여 부위인 종양조직 내에서 투여 후 22일까지 E1A, RLX 및 종양특이적 프로모터 유전자가 활발히 증식하고 있음을 확인했다.

결론적으로 GM101의 종양 내 투여방법은 비교적 안전하게 사용 가능한 것으로 검증되었으며, 임상시험에서 얻은 MTD 및 약동 학 파라미터 등을 참고하여 향후 임상 2상 시험을 실시하여 유효성과 안전성을 입증하는 것이 필요하다고 판단된다.

임상 단계
흑색종, 두경부암, 유방암, 방광암, 대장암 등 표준치료에 실패한 불응성 고형암 환자 21명을 대상으로 GM101의 용량 제한 독성과 최대 내약용량 결정, 유효성 및 안전성 평가 등을 목표로 임상 1상을 진행했다.

이 임상을 통해 GM101의 종양 내 투여 시 최대 내약용량과 임상 2상 시험 용량을 확인했다. GM101 종양 내 투여 후 다른 조직에서 바이러스가 검출되지 않았으며, 투여 후 발생한 이상반응은 예측이 가능하고 치료 가능한 이상반응으로 GM101의 종양 내 투여 방법의 안전성과 내약성을 확인했다.

또 G101 반복투여 후 투여 부위에서의 종양 크기 감소뿐만 아니라 전신적인 항암효과를 비롯해 투여 후 21일까지 투여 부위에서 항암 아데노바이러스가 복제되는 것을 확인했다.
종양 내 투여 부위의 평가에서 PR이 10.5%, 질병조절률(DCR·Disease Control Rate)은 57.9%로 나타났다. 종양 크기는 최대 80% 감소했고, 간과 폐의 전이된 종양도 크기가 감소한 것을 확인했다. 성공적인 임상 1상을 바탕으로 임상 2상에 진입할 예정이다.
[파이프라인 아카이브] ❷ 진메디신 ‘GM101’
편집=최지원 기자

*이 기사는 <한경바이오인사이트> 매거진 2021년 8월호에 실렸습니다.