마이크로바이옴 치료제 개발 바이오벤처인 고바이오랩은 면역, 대사, 뇌 등의 3가지 주제에 걸쳐 8종의 개발 파이프라인을 보유하고 있다. 그중 주요한 면역 피부질환인 건선을 타깃하는 ‘KBLP-001’은 마이크로바이옴 치료제로서는 국내 최초로 미국 임상 2상에 진입했다.
약물 개발 배경 면역피부질환은 단순한 피부병이 아닌 만성적 전신 면역질환을 통칭하는 개념이다. 대표적으로 아토피피부염과 건선을 들 수 있다. 이 중 건선은 자가면역반응에 의한 각질형성세포의 증식과 염증 반응이 동시에 일어나는 만성 염증 피부질환이다.건선은 피부 진피층 내의 수지상세포, 대식세포, T세포 등이 특정 면역반응 등에 의해 활성화됨에 따라 염증성 사이토카인이 이상 분비되고, 이에 따른 각질형성세포의 과성숙 과정으로 인해 야기되는 것으로 알려져 있다. 이에 염증성 사이토카인 억제 등의 면역 조절능력의 향상 방안은 건선의 주요 치료방안이 될 수 있다.
최근 연구들에서 장내 마이크로바이옴과 면역질환 간의 높은 상관성이 밝혀짐에 따라, 고바이오랩은 여성 생식기에서 분리한 기능성 균주인 KBL697을 개발 후보로 확정하여 현재 국내에서는 최초로 미국 식품의약국(FDA)의 임상 2상 승인을 받았으며, 연내 투약 예정이다.
약물 특성 및 작용기전 고바이오랩은 자체 보유한 마이크로바이옴 기반 기능성 소재 개발 플랫폼인 스마티옴(SMARTiome)을 기반으로, 건강한 여성의 생식기로부터 KBL697을 확보하였다. 시험관(in vitro) 실험에서, KBL697은 염증성 사이토카인들의 분비를 효과적으로 저해하고, 탈과립(degranulation)을 억제하며, 면역조절 기능과 관련된 사이토카인인 인터루킨-10(IL-10)의 분비를 유의하게 촉진하는 등 효능을 확인하였다.고바이오랩은 KBL697의 IL-10 분비 유도능 및 이를 통한 면역조절이 면역피부질환 치료에 주요한 역할을 할 것으로 판단하여 추가적인 연구를 진행한 결과 KBL697의 특정 당지질 성분이 IL-10 유도 작용을 하는 것을 확인하였으며, 해당 성분을 순수 분리하여 구조 분석을 완료하였다. 아울러 건선을 유도한 동물모델 중 예방 및 치료 모델에서, KBL697은 건선중증도의 유의한 개선 및 피부 부종 증상을 완화시키고 건선 피부 조직 내 IL-17, IL-23, IL-22, IL-6, 인터페론(IFN)-γ 및 종양괴사인자(TNF)-α 등 알레르기 관련 면역 지표들의 유전자 발현을 유의하게 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
즉 KBL697의 경구 투여는 장-피부로 연결되는 면역 조절을 기반으로 피부 병변에서 일어나는 염증 반응을 효과적으로 억제할 수 있다. 아울러 동물시험을 통해 KBL697의 경구 투여 후 분포 및 배출을 확인한 결과, 소장 및 대장까지 잘 도달하되 장 상피세포를 침투하지 않으며, 적정한 시간 이후 분변으로 배출되는 것을 확인할 수 있었다. 이에 KBL697을 기반으로 하는 KBLP-001 파이프라인은 단일 균주 기반 국내 최초 건선 대상 마이크로바이옴 치료제로 개발 진행 중이다.
약물 개발의 의미 건선은 피부질환 외 건선관절염 및 대사증후군 및 심혈관계 합병증을 동반하는 경우가 많아 꾸준한 치료와 관리가 필요한 병이다. 건선 유병률은 전 인구의 1.5~5% 수준으로, 건선 환자 중 80~90%가 판상형 건선으로 알려져 있으며 이 중 20% 가량이 중증의 건선 환자다.주요 선진 7개국(미국·영국·독일·프랑스·캐나다·이탈리아·일본)에서 판상형 건선으로 진단받은 환자 수는 2018년 약 1490만 명에서 2027년 약 1690만 명, 치료 환자 수는 약 1200만 명 수준이 될 것으로 추정된다. 2027년 약 242억 달러 수준의 시장으로 성장할 것으로 보이는 건선 시장은 실제 그 수요가 매우 크고 현재까지 장기 투약이 가능한 확고한 치료제가 제시되지 않은 부분이 있어, 실제 부작용이 적고 효과가 뛰어난 KBLP-001에 대한 글로벌 제약사들의 관심이 매우 높다.
적응증 등 활용 가능성 현재 건선 치료 시 경증 환자에게는 보습제와 국소 제형의 스테로이드 및 비타민 D 유도체를 사용하고, 중등도 환자에게는 광학적 치료를, 중증 환자의 경우 경구형 스테로이드 및 면역억제제와 최근 개발된 단클론항체 요법 등을 사용하고 있다.
국소 및 전신 스테로이드 제제와 면역억제제의 경우 피부 및 전신 부작용 우려로 장기적인 사용에 어려움이 있으며, 광학적 치료 요법은 지속적인 효과가 없다는 문제점이 있다. 단클론항체의 경우 중등도 및 중증의 건선 환자에게 우수한 치료 효과를 보이나, 높은 약가 및 주사 제형에 따른 내원 필요성 등으로 환자의 접근성에서 큰 한계가 있다. 아울러, 중등도 이하의 환자에게 의료보험 적용이 매우 제한적이어서 현재로서는 주로 기존 치료에 반응하지 않는 소수의 중증 환자를 대상으로 처방이 이루어지고 있다. KBLP-001은 건강한 성인 상주균 유래 마이크로바이옴 치료제로 안전성이 매우 우수할 것으로 기대되고 있다. 경구용 치료제로 환자 편의성이 높고 약가 측면에서도 단클론항체 대비 환자 접근성이 매우 용이할 것으로 보인다. 특히 현재 미충족 의료 수요가 높은 중등도 건선 환자에게는 장기간 사용이 가능한 안전한 1차 치료 옵션으로, 중증 건선 환자 중 단클론항체 치료약의 적용이 어려운 환자에게 대안적인 치료 방법으로 사용될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
약물의 효능 마이크로바이옴의 우수한 안전성은 곧 임상개발 성공률을 제고하여 개발 비용 및 리스크를 경감할 수 있는 효과를 가져온다.
KBLP-001은 장기간 투약이 가능한 고기능성 건선 치료제로서, 필요시 병용 투약도 충분히 고려 가능하다는 점에서 향후 높은 시장의 관심을 끌 것으로 판단된다는 게 회사 측 설명이다.
임상단계 및 향후 계획 고바이오랩은 KBLP-001 글로벌 시약 임상 1상 시험을 호주에서 진행하여 2019년 12월 투약을 완료하였으며, 2020년 5월 최종 임상보고서를 확보하였다. 임상시험 결과, 저용량 및 고용량의 단일 또는 반복 투약군에서 투약에 따른 시험약과 연관된 부작용은 발생하지 않아, KBLP-001의 뛰어난 안전성 및 내약성을 재차 확인하였다.
현재 KBLP-001의 2상은 중등도 건선 환자를 대상으로 12주를 투여하여 안전성 및 유효성을 평가하고 후속 임상 개발에 적합한 용량을 확인하는 시험으로 구성되어 있으며, 1차 유효성 평가는 건선중증도지수(PASI·Psoriasis Area Severity Index)이다. 현재 미국을 포함한 다국가 임상으로 계획하여 미국 FDA의 IND 승인을 받았고 올해 중 투약 예정이다.편집 최지원 기자