[해외 바이오 기업] 프로탁 분야 선두주자 아비나스
입력
수정
글 장세훈 신한금융투자 연구원아비나스는 프로탁(PROTAC)을 활용한 파이프라인으로 나스닥에 상장한 최초의 기업이다. 프로탁은 저분자 약물의 일종으로 질병 관련 표적단백질에 단백질 분해 유도효소를 가까이 붙이는 작용기전을 갖고 있다. 특정 질병 단백질을 ‘분해’하는 데 주안점을 둔 새로운 약물 작용 원리다.
프로탁 개념 알린 크루즈 교수가 창업
프로탁(PROTAC·Proteolysis Targeting Chimera)에 대한 개념은 크레이그 크루즈 미국 예일대 교수팀이 2001년 <미국국립과학원회보(PNAS)>에 제안하면서 알려졌다. 아비나스는 바로 크루즈 교수가 만든 회사다. 초기 프로탁은 저분자 화합물이 아닌 펩타이드 구조를 갖고 있어 세포 내부에 들어가는 데 한계가 있었다. 크루즈 교수는 2012년 VHL이라는 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 신규 저분자 화합물(VHL 바인더) 합성에 성공해 이를 특허출원했다.
아비나스는 그 직후인 2013년 설립됐다. 2018년엔 미국 나스닥에 상장했다. 크루즈 교수팀은 전이성 전립선암(ARV-110) 및 유방암(ARV-471)에 대한 임상 1상 시험을 2019년 시작했다. 이 회사가 본격적으로 알려진 건 작년 두 물질에 대해 긍정적인 임상 1상 중간 결과를 발표하면서다.
프로탁 의약품은 여러 장점이 있다. 단백질의 활성부위에 결합하는 기존 저분자 의약품과는 다르게 프로탁은 단백질 자체를 분해한다. 이로 인해 표적이 불가능하다고 알려진 단백질을 공격할 수 있다. 표적이 아닌 단백질과의 결합만으로 분해가 가능한 것이다. 사람에게 질병을 유발한다고 알려진 단백질은 3000여 종이다. 미국 식품의약국(FDA)에 승인된 약의 표적단백질은 400여 종에 불과하다.
또 저분자 의약품의 한계인 내성과 돌연변이 문제도 해결할 수 있다. 복약도 편리하다. 프로탁은 저분자 화합물이기 때문에 입으로 먹을 수 있다. 타깃 단백질을 유비퀴틴화 효소와 연결시켜주는 매개체이기 때문에 분해되지 않고 재사용된다. 적은 양으로도 높은 효능을 나타낼 수 있어 부작용을 최소화할 수 있다는 얘기다.
프로탁 성공의 열쇠를 쥔 기업
프로탁 개발업체 중엔 아비나스의 임상 속도가 가장 빠르다. 다시 말해 프로탁 성공의 열쇠를 이 회사가 쥐고 있다. 우선 시장의 관심은 안드로겐 수용체 분해제로 전립선암 치료 후보물질인 ARV-110에 쏠려 있다. 기존에 다수의 다른 치료를 받았으나 반응이 없었던 환자를 대상으로 1·2상을 진행했다. 이번에 발표된 중간 결과는 두 가지 가능성을 시사한다. 현재 사용되고 있는 2세대 호르몬 치료제의 후기 전립선암 대상 PSA 수준이 50% 이상 감소한 환자 비율은 8~15%다. ARV-110은 AR 돌연변이가 없는 환자 15명 중 2명(13%)에서 PSA 수준이 50% 이상 감소했다. 또한 특정 돌연변이를 나타낸 환자에게도 큰 효능을 나타냈다.
ARV-110은 특정 AR T878/H875 돌연변이가 있는 경우 5명 중 2명(40%)에서 PSA(전립선암 바이오마커) 수준이 50% 이상 감소했다. 700mg 이상 용량에서도 2등급 이상의 치료 관련 부작용이 나타나지 않아 내약성 면에서도 우수한 결과를 나타냈다. 임상 2상에서 해당 바이오마커 환자군에 대해 탁월한 결과를 얻어낸다면 2,3차 치료제로서 조건부 허가를 노려볼 수 있을 전망이다.
이 결과를 바탕으로 용량 확장 2상을 2020년 10월에 개시했다. AR T878 또는 H875 돌연변이가 있는 환자 100명이 대상인데, 중간 결과는 올 하반기에 나올 예정이다. 기존 표준 치료와의 병용 1b상도 진행 중이다.
유방암 치료제도 임상 진행 중
ARV-471은 에스트로겐 수용체 분해제 방식의 유방암 치료제다. 이전에 다수의 다른 치료를 받고도 치료 효과를 보지 못했던 환자를 대상으로 임상 1상을 진행했다. ER 양성·HER 음성 전이성 유방암 환자 12명 중 5명에게 암 억제 효과(임상효용율 42%)가 있었다. 그중 1명은 암이 충분히 줄어든 반응자(responder)로 확인됐고, 2명은 확인 중이다. 특히 대상자의 암 조직 검사 결과, ARV-471 투여 후 에스트로겐 수용체가 확인하기 힘들 정도로 분해된 것을 확인했다.
1차 치료제인 화이자의 입랜스(성분명 팔보시클립) 병용임상 1b상은 올해 말에, 용량확장 2상은 내년 1분기에 개시할 예정이다. 다만 이 후보물질이 성공하기 위해선 SERD의 풀베스트란트(fulvestrant)와 비교하여 장점을 나타내야 한다.
하반기 주요 데이터 발표 예정
하반기에 이 회사의 주요 데이터 공개가 예정돼 있다. 아비나스의 가치를 나타내는 ARV-471과 ARV-110의 최근 임상 전체 결과가 나온다. ARV-471의 경우 입랜스 병용요법에 대한 임상 1b의 중간 결과를 확인할 수 있다. ARV-110은 임상 2상(ARDENT)의 중간 결과가 발표된다. 올해 하반기의 이벤트에서 긍정적인 결과를 확인하게 되면 아비나스의 가치는 또 한 번 재평가받을 수 있을 것이다.
아무리 혁신적이라 해도 학술적으로 발견한 기술을 실제 인체 내에 작용하는 약으로 적용하기는 쉽지 않다. 하지만 RNA 간섭(RNAi) 치료제나 mRNA 백신과 같이 하나가 성공하게 된다면 기술이 혁신적인 만큼 더욱 큰 시장이 개화될 것은 분명하다. 몇몇 사람들은 아비나스가 아직까지 타깃하는 적응증이나 단백질이 그다지 혁신적이지 않다고 평가한다. 개인적으로 현재 프로탁은 기술을 실제로 적용 가능한지 평가받는 단계이기 때문에 아비나스가 전략적으로 접근했다고 생각한다.ARV-110의 안드로겐 수용체는 크루즈 교수가 이전부터 연구해왔던 분야이고, ARV-471은 이미 비슷한 기전의 약이 있어 비교적 성공 가능성을 열어 두고 접근할 수 있다. 하나가 성공한다면 프로탁의 가치는 재평가받고 우리는 새로운 분야의 시장을 맞이하게 될 것이다.
*이 글은 <한경바이오인사이트> 매거진 2021년 6월호에 실렸습니다.