[Cover Story - OVERVIEW] “간 이외의 장기로 RNA 전달하는 LNP 개발해야”
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INTERVIEW- 이혁진 이화여대 약학과 교수
새로운 이온화 지질의 발굴에 따라 LNP의 세대를 구분할 수 있다. 사용되는 이온화 지질에 따라 LNP의 유전자 전달 효율이나 독성 여부에 영향을 미치기 때문이다. 1~2세대 LNP의 경우, 분해성 및 비분해성 아미노알코 올 이온화 지질을 활용한다. 대표적인 이온화 지질이 Dlin-MC3-DMA다. 현재 화이자와 모더나의 mRNA 백신에 사용되는 이온화 지질도 2세대 LNP로 구분할 수 있다.3세대 이온화 지질의 경우 독성은 줄이고 유전자 전달 효율을 비약적으로 증대시켰다. ckk-E12 및 BAME-O16B는 효율을 극대화하고 생분해성을 강화했다. 4세대의 경우 좀 더 선택적인 유전자 전달을 통해 표적 전달을 가능하게 하는 차세대 LNP다. 필자의 연구실에서 <사이언스 어드밴시스 (Science Advances)>를 통해 올해 발표한 만노즈 (mannose)를 도입한 LNP 및 SORT LNP가 여기에 속한다고 볼 수 있다.
Q.LNP 기술의 핵심은 무엇인가.
안정성과 유전자 전달 효율이 좋은 이온화 지질을 발굴하는 것이다. 또 4세대에 들어서 단순히 모든 세포로 RNA를 전달하는 것을 넘어, 세포 선택적으로 약물을 전달하는 플랫폼 기술이 매우 중요하게 여겨지고 있다.
Q.LNP의 한계를 극복하기 위해 앞으로 해결해야 하는 것은 무엇인가.
간 이외의 다른 장기로 RNA를 전달하는 LNP를 개발해야 한다. 특히 정맥 투여 시 기존 LNP는 주로 간세포(hepatocyte)에 전달되는 경향이 있는데, 다른 장기에 전달할 수 있다면 더 넓은 범위의 질병을 치료할 수 있다.이를 위해 다양한 연구들이 진행 중이다. 우선 세포 특이적으로 발현하는 리셉터와 결합 가능한 항체 또는 리간드를 LNP에 수식해 세포 특이적으로 RNA 약물을 전달하는 것이다.
또 다른 방법은 LNP를 구성하는 지질 구조에 변화를 주는 것이다. 기존 콜레스테롤 대신 옥시콜레스테롤을 이용해 합성된 LNP로 간의 쿠퍼세포(kupffer cells) 표적이 가능하다. 마지막으로 LNP 표면 전하에 변화를 주는 것으로, 양전하를 띠는 LNP는 폐로 전달이 가능하고 음전하를 띠는 LNP는 췌장으로 전달할 수 있다.
한편 백신용 LNP는 근육 또는 피하로 투여되는데, 주로 투여 부위의 세포들로 흡수가 일어난다. 보다 높은 면역반응을 위해선 항원제시세포(Antigen presenting cells)에서 항원이 높은 수준으로 발현돼야 하는데, 기존 LNP로는 이러한 효과를 기대하기 어렵다.이에 백신 보조제(vaccine adjuvant)를 추가적으로 넣어 면역반응을 촉진시킨다. 백신보조제는 STING 신호 경로(signaling pathway)를 자극해 항원제시세포들의 다양한 면역반응 메커니즘을 자극시킨다. 최근 STING 아고니스트로 작용 가능한 이온화 지질을 이용한 백신용 LNP가 개발됐다.
Q.LNP 기술에 대한 해외 특허 회피 전략 및 원천기술 확보의 필요성이 커지고 있다. 어떤 전략이 필요하다고 보는가.
기존에 진입한 특허가 매우 폭넓은 범위를 청구항으로 잡고 있어서, 특허 분쟁의 요소가 매우 많은 것이 사실이다. 특히 원천기술로 개발이 된 물질이라도 자유실시 여부 또는 특허 침해 분석(FTO·Freedom-to-Operate) 이 가능한지 여부를 판단하는 것이 매우 중요하다.실제 모더나의 경우 알뷰투스와의 특허 소송 3건을 진행했고 2건은 승소, 1건은 패소해 경상기술사용료(로열티)를 지급하고 있다. 이에 특허 침해요소 판단 및 이에 대한 회피 전략뿐만 아니라 장기적인 관점에서 특허 만료시점을 기반으로 한 시장 진입 등도 고려해볼 만한 상황이다.
현재 코로나19 대응을 위해서는 적극적인 라이선싱도 그중에 하나가 될 수 있으며, 늦더라도 자체 개발을 통한 신규 물질 확보를 위 해 기업 및 정부의 적극적인 지원이 필요하다.
김예나 기자
*이 기사는 <한경바이오인사이트> 매거진 2021년 9월호에 실렸습니다.