[파이프라인 집중분석] 보령제약 ‘BR101801’
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Q. BR101801은 PI3K-델타(δ), PI3K-감마(γ), DNA PK를 동시에 저해하는 3중 저해제다. 각각은 어떤 생물학적 기작을 가지고 있나. A. PI3K는 AKT, mTOR로 이어지는 신호전달 경로다. 이들은 세포의 분열을 조절하는 데 핵심적인 신호전달 경로로, 세포 내 대사, 세포 증식, 운동성 등에 깊이 관여하고 있다. 이 경로에 관여하는 물질이 과도하게 활성화되거나 비활성화되면 종양이 발생하게 된다.
PI3K 단백질은 총 알파, 베타, 델타, 감마 등 총 네 가지의 아형이 있는데, BR101801은 그중 델타와 감마, 두 가지 단백질을 타깃한다. PI3K-델타는 B세포·T세포 활성에 관여하는데, PI3K-델타를 억제하면 면역반응이 증강되고, 세포사멸(apoptosis)이 늘어나는 것으로 알려져 있다.
PI3K-감마는 종양세포 근처에서 신생혈관을 만들고 국소적인 면역억제 효과를 일으킨다. 때문에 PI3K는 그간 항암제의 주요 표적으로 손꼽혀왔고, 실제 PI3K 감마·델타를 동시에 저해하는 이중 저해제 ‘코픽트라’(성분명 두벨리십)가 시장에 나와 있다. 두벨리십 역시 비호지킨성 림프종을 적응증으로 하고 있다. BR101801은 여기에 DNA PK까지 동시에 저해하는 물질이다. DNA PK는 손상된 DNA 수선에 관여하는 효소로, 이를 억제하면 종양세포의 세포사멸을 유도할 수 있다.
이렇게 세 가지 단백질을 모두 억제함으로써 종양미세환경에서 면역세포의 기능을 높이는 동시에, 종양세포에서 발생하는 DNA 유전자 변이를 복구하지 못하게 함으로써 결과적으로 종양세포의 사멸을 유도한다.
Q. 임상 1a상 결과를 통해 적응증을 말초T세포림프종(PTCL)으로 좁혔는데, 그 배경이 궁금하다. A. 임상 1a상은 원래 안전성과 투여 시 적정 용량을 확인하는 것이 목적이다. 그런데 BR101801의 임상 1a상에서는 생각보다 큰 수익이 있었다. 비호지킨성 림프종에서 PTCL로 적응증을 구체화시켰다는 점이다. 임상 1a상에서는 총 12명의 비호지킨성 림프종 환자에게 BR101801을 투약해 결과를 확인했다.
구체적으로는 PTCL 환자 9명, 미만성 거대B세포 림프종(DLBCL) 2명, 변연부 B세포 림프종(MZL) 1명이었다. 의도한 것은 아니지만 PTCL 환자가 많이 모집됐는데, 투약 결과 DLBCL 환자에 비해 PTCL 환자에서 더 좋은 결과가 나왔다.
PTCL 환자 9명 중 1명을 제외한 8명은 종양의 크기가 작아졌지만, DLBCL 환자 2명에서는 종양을 줄이지 못했다. 8명 중 2명은 투약한 지 2개월 차에 종양 크기가 50% 미만으로 줄어드는 부분관해가 발견됐다. 다른 1명은 6개월 차에 부분관해가 발견되고, 9개월 차에 종양이 5% 미만으로 작아지는 완전관해에 도달했다. 임상 1a상 결과가 나온 뒤 임상 1b상과 2상에 대한 설계가 조금 바뀌었다. 기존에는 1a상과 1b상을 이어서 진행하려고 했지만, PTCL과 DLBCL 환자의 반응률에 차이가 너무 크게 나타났다. 또 DLBCL 환자의 경우 5~6차까지 표준요법이 마련돼 있기 때문에, 환자를 모집하기 어려운 점도 허들로 작용했다.
반면 PTCL은 CHOP*이라고 불리는 1차 표준요법이 있지만, 2차부터는 마땅한 표준 치료가 없는 상황이다. 이런 여러 가지 요소를 고려했을 때 임상 1b상에서는 PTCL 환자에 집중해 임상을 진행하기로 결정했다.
적정 용량과 약물 안전성도 무사히 확인했다. 임상 1a상은 적정 투여 용량을 알아보기 위한 시험이었기 때문에 50mg, 100mg, 200mg, 350mg 등 4개의 코호트로 분류했다. 50mg·100mg은 각각 1명, 200mg은 6명, 350mg은 4명을 분배해 매일 1회 경구 투여했다. 이 과정에서 350mg을 투여한 환자에서는 ‘grade 3’에 해당하는 부작용이 일부 발견됐지만, 무사히 회복해 안전성에는 문제가 없다는 결론을 내렸다. 다만 350mg에서는 독성을 띨 수 있다는 점을 고려해 200mg을 적정 용량으로 결정했다.
*CHOP은 1970년대부터 사용된 림프종 치료요법으로 PTCL 치료의 1차 표준요법이다. 사이클로포스파마이드(C), 독소루비신(H), 빈크리스틴(O), 프리드니손(P)을 병용하는 화학요법이다. 오랜 시간 사용돼 왔지만 생존율이 높지 않고, 독성이 강해 대체 치료제가 필요한 상황이다.
Q. 임상 1a상에서 질병통제율(88.9%), 무진행생존기간(11.1개월) 등의 결과를 얻었다. 이번 결과를 어떻게 해석하는가.
A. PTCL 환자를 대상으로 계산한 결과다. 항암제에서 흔히 쓰는 객관적반응률(ORR)*은 33%다. 임상 1a상에서는 적정용량이 아니라 저용량(50mg)부터 한 단계씩 용량을 늘려갔기 때문에, 초기 저용량을 투여한 환자에게서는 효능을 기대하기 어렵다는 점을 고려하면 고무적인 수치라고 생각한다.
*표준 요법은 아니지만 1차 치료에 실패한 PTCL 환자에게 처방됐던 BMS의 ‘로미뎁신’의 객관적반응률은 약 20%였다. 로미뎁신은 지난해 확증임상에 실패해 FDA에서 PTCL에 대한 적응증을 자진철회했다.
우리가 좀 더 주요하게 보는 수치는 질병통제율(DCR)과 무진행생존기간(PFS)이다. 종양의 크기가 50% 이상 줄어들지는 않았지만, 소폭 줄었거나 그대로인 안정성 병변을 포함한 수치다. 9명 중 1명의 환자만 병이 진행됐기 때문에 PTCL에서의 질병통제율은 88.9%다.
무진행생존기간*의 중앙값은 11.1개월이다. 1차 요법에 불응하거나 재발한 PTCL 환자의 경우 무진행생존기간이 2~4개월인 점을 감안하면 매우 의미 있는 결과다.
*1차 치료를 받은 환자와 1차치료에서 불응한 환자의 무진행생존기간은 매우 큰 차이를 보인다. PTCL 환자의 1차 치료로 임상 3상을 진행한 애브비의 ‘브렌툭시맙 베도틴’, CHP(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프리드니손) 병용요법은 48.2개월의 무진행생존기간 결과를 얻었다.(ECHELON-2 임상) 당시 CHOP을 1차로 치료받은 대조군의 경우 20.8개월이었다.
Q. 최근에는 혈액암에서 미세잔존질환(MRD)*을 더 중요한 지표로 보는 경우도 있다. 향후 임상에서 MRD를 확인할 계획은 없나.
*완전관해의 경우 치료 후 종양의 크기가 5% 미만으로 줄었을 때를 기준으로 하는 반면, MRD는 치료 후 0.01% 미만의 암세포만이 검출되는 경우를 의미한다. 최근 업계에서는 재발이 잦은 혈액암에서 MRD가 향후 재발 여부를 결정하는 핵심 인자로 사용될 수 있다는 의견이 나오고 있다.
A. MRD가 치료 후 예후 예측이나 재발 여부를 판단하는 데 많이 도입되고 있기는 하다. 하지만 MRD와 관련한 연구가 대부분 DLBCL에 국한돼 이뤄지고 있고, PTCL에서는 연구가 거의 없는 상황이다.
현재 미국에서 FDA의 승인을 받아 PTCL에 대한 MRD 연구가 진행되고 있지만, 아직 초기단계다. BR101801의 임상에 도입하기에는 시기상조라고 생각한다.
Q. 앞으로 임상 1b상, 2상은 어떻게 진행되나.
A. 임상 1b상과 2상은 적응적 임상시험(Adaptive clinical trial)으로 진행할 계획이다. 12명 모두 PTCL 환자로 모집할 예정이다. 1b상에서 약동·약력(PK·PD)을 확인하고, 임상 2상에서는 53명의 PTCL 환자를 추가로 모집해 총 65명의 환자에서 약물의 효능을 평가할 계획이다.
두 임상시험 모두 내년 중 진입할 예정이다. PTCL의 경우 10만 명당 1명 정도에게서 발생하는 희귀 암이기 때문에, 향후 희귀질환 치료제로 승인을 받을 계획이다.
또 내부적으로 동물실험을 한 결과, 면역관문억제제(PD-1, PD-L1 항체)와 병용 시 단독으로 사용했을 때보다 종양의 크기를 줄이는 데 효과적이었다. 면역관문억제제와의 병용요법 역시 내년 중 전임상에 진입할 계획이다.
*이 기사는 <한경바이오인사이트> 매거진 2022년 1월호에 실렸습니다.