캄렐리·리보세라닙, 간암 FDA 허가서 우려되는 부분은?
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3상서 1차 평가지표 달성
부작용 발생률 높아
14일 HLB에 따르면 리보세라닙과 항서제약 캄렐리주맙의 병용투여 3상 결과가 지난 10일(현지시간) 유럽종양학회(ESMO) 연례회의에서 공개됐다. 전체생존기간 중앙값(mOS)과 무진행생존기간 중앙값(mPFS), 객관적 반응률(ORR) 모두 대조군으로 쓰인 기존 간암 1차 치료법 ‘넥사바’(성분명 소라페닙) 대비 통계적 유의성을 확인했다. HLB는 이를 바탕으로 미국 식품의약국(FDA) 신약허가 신청에 속도를 낼 계획이다. HLB가 리보세라닙에 대해, 항서제약이 캄렐리주맙에 대해 각각 허가를 신청하게 된다. HLB는 내달 FDA와 사전회의(pre-NDA)를 예정하고 있다. 회의 약 1개월 후 받게되는 회의록에서의 FDA 요구사항 반영을 완료하면, 내년 1분기 신약허가신청서(NDA) 제출이 가능할 것이란 예상이다.
캄렐리주맙과 리보세라닙이 간암에 대해 미국에서 희귀의약품으로 지정된 만큼, 심사와 인허가 속도가 빠를 것으로 기대하고 있다.
표준치료법 넥사바 대비 우수한 효능
흔히 ‘간암’이라고도 불리는 간세포암(HCC)은 간세포에 악성 종양이 생기는 질환이다. HCC를 유발하는 가장 흔한 원인은 B형간염이나 C형간염 등 만성 간질환이다. 미국에서는 HCC 환자 중 10%는 만성B형간염(HBV), 60%는 만성C형간염(HCV)으로 인한 것으로 추정된다. 중국에서는 HCC의 3분의 2 이상이 HBV 감염 이력이 있었다. HCC는 일반적으로 예후가 좋지 않고 치료법이 부족해 미충족 수요가 크다. 현재 HCC에 대한 1차 표준 치료법으로는 암 유발 효소를 억제하는 기전의 TKI(티로신키나제 억제제)인 ‘넥사바’와 ‘렌비마’(렌바티닙)가 처방돼왔다. 2005년 넥사바가 최초의 HCC 치료제로 FDA 승인을 받은 데 이어 렌비마가 넥사바와의 비열등성을 입증하며 두 번째 HCC 약물이 됐다.최근에는 면역관문억제제를 병용하는 요법이 시도되고 있다. 2020년 ‘아바스틴’(베바시주맙)과 PD-L1 면역항암제 ‘티쎈트릭’(아테졸리주맙)의 병용투여 요법이 FDA의 허가를 받으며 물꼬를 텄다. 티쎈트릭·아바스틴 병용요법은 상용화된 3개의 HCC 치료제 중 세계 매출 1위를 기록하고 있다. 이 외에 ‘트레멜리무맙·임핀지’, ‘렌비마·키트루다’ 등 경쟁 약물도 임상 3상을 진행 중이거나 완료한 상태다.
리보세라닙과 캄렐리주맙 3상 역시 면역관문억제제 병용투여 임상이다. TKI인 리보세라닙에 PD-1 표적 면역관문억제제인 캄렐리주맙을 함께 투여한다. 리보세라닙은 2014년 11월 중국에서 위암에 대한 TKI로 최초로 승인됐다. 캄렐리주맙은 지난 4월 FDA로부터 HCC 희귀의약품으로 지정됐다. 중국에서는 HCC 2차, 식도 편평 세포암 2차 치료 등 8개 적응증에 대해 신약 허가를 받았다.
이번 리보세라닙·캄렐리주맙 3상은 2019년 6월에 시작돼 작년 3월 끝났다. 1차 평가지표는 mOS와 mPFS고, 대조군으로 넥사바가 사용됐다.
임상 결과 리보세라닙·캄렐리주맙의 mOS는 22.1개월로 넥사바의 15.2개월 대비 약 7개월 길었다. mPFS는 리보세라닙·캄렐리주맙은 5.6개월, 넥사바는 3.7개월로 나타났다. 객관적반응률(ORR)도 넥사바의 5.9% 대비 리보세라닙·캄렐리주맙은 25.4%로 더 높았다.
심각한 이상반응 80.5%
HLB는 이번 결과에 고무돼있는 상태다. 항암제의 효과를 판단하는 주요 지표인 mOS가 역대 간암 임상 중 가장 길었기 때문이다. 사망이나 중증진행 위험도 40~50% 가까이 줄이는 것으로 확인됐다.다만 FDA 허가 가능성에 대해서는 이견이 나온다. 우선 심각한 이상반응 발생률이 80% 이상으로 높다는 지적이 있다. 임상 환자 중 아시아계 비중이 큰 것이 부정적이란 해석도 나온다.
이번 3상에서 효능만큼 관심을 모은 건 이상반응 발생률이었다. 심각한 부작용으로 분류되는 3~4등급 치료 관련 이상반응 발생률은 80.5%였다. 대조군 52% 대비 높았다. 티쎈트릭·아바스틴 조합은 56.5%다. 전체생존기간 연장이 확인됐지만, 부작용도 만만치 않다는 지적이 나오는 부분이다.
HLB 관계자는 “이상반응 중 절반이 고혈압이었고 나머지 사례도 수족증후군이나 간수치 상승 등 약물 치료로 관리할 수 있는 경우”라며 “간수치의 경우 암이 약물에 의해 공격을 받을 때도 높아진다는 전문가 의견이 있어 향후 추가분석을 진행할 예정”이라고 말했다.
이상반응 발생률이 허가에 미치는 영향은 적을 것이란 전망도 나온다. 한 임상개발 전문가는 “HCC는 워낙 고치기 힘들고 직접적으로 사망을 유발하는 질병”이라며 “다양한 치료제가 시급하다는 측면에서 FDA가 크게 문제제기를 하지 않을 것으로 보인다”고 했다.
기존 면역항암제 병용 치료법 대비 효능이 아쉽다는 지적도 있다. 리보세라닙·캄렐리주맙은 대조군인 TKI 제제의 넥사바 대비 높은 효과를 입증했다. 그러나 면역관문억제제 병용투여 방식인 티쎈트릭·아바스틴과 비교하면 조금 달라진다. mOS는 22.1개월로 티쎈트릭·아바스틴 19.2개월보다 길다. 하지만 mPFS와 ORR이 각각 5.6개월과 25.4%로, 티쎈트릭·아바스틴의 6.9개월과 30% 대비 낮게 나타났다.
HLB 측은 “약물과 대조군 간 차이의 정도를 비교하는 게 더 중요하다”며 “mOS의 경우 티쎈트릭·아바스틴은 대조군과의 차이가 5.9개월인 반면 리보세라닙·캄렐리주맙은 6.9개월로 더 높게 나왔다”고 했다.
“임상 환자 비중은 FDA와 협의된 것”
임상 환자 비중에 대한 얘기도 나온다. 리보세라닙·캄렐리주맙의 이번 3상은 전체 543명의 환자 중 아시아인의 비중이 82.7%에 달했다.아시아 특히 중국인이 많은 임상은 FDA의 관문을 넘는 데 장애물이 될 수 있다는 우려다. 지난 3월 FDA는 중국 이노벤트바이오로직스와 미국 일라이릴리가 공동개발한 면역항암제 ‘신틸리맙’의 신약허가 신청을 반려했다. 신틸리맙의 임상 환자는 모두 중국인이었다.
신틸리맙과는 상황이 다르다는 게 HLB의 설명이다. FDA가 신틸리맙을 허가하지 않은 건 특정 지역 인구가 100%인 탓에 인종별 차이를 볼 수 없었기 때문이지 ‘중국인’이어서가 아니라는 것이다. 또 이미 FDA와 환자 구성에 대해 협의한 만큼 문제될 게 없다고 했다.
회사 관계자는 “앞서 FDA로부터 서양인(코카서스인) 비중을 늘리라는 제안을 받아 임상 승인 후 이들을 추가 모집했다”며 “이후에도 FDA와 계속 협의했고, 임상을 진행해도 좋다는 의견을 받아 임상을 실시했다"고 말했다.
캄렐리주맙과 리보세라닙이 모두 FDA에서 허가받은 신약이 아니라는 점도 불안 요인으로 거론됐다. 승인 여부와 별개로 심사에서 고려할 사항들이 많을 수 있다는 것이다. 티쎈트릭과 아바스틴은 FDA로부터 단일요법 시판허가를 받았다. 이들의 간암 1차 병용요법은 심사에는 약 5개월이 소요됐다.
가격 및 편의성 경쟁력 기대
HLB는 FDA 허가를 받는다면 시장 점유율을 늘리는 건 어렵지 않을 것으로 기대하고 있다. 앞서 출시된 치료제들이 있지만, HCC가 난치성 질환인 만큼 다양한 치료방법을 제공하는 측면에서 공생이 가능할 것이란 예상이다.여기에 복용 편의성 및 가격 면에서 경쟁력이 있다고 보고 있다. 주사제인 넥사바와 티쎈트릭·아바스틴과 달리 리보세라닙은 먹는 약(경구용)이다. 이번 ESMO에서도 이 점이 주목받았다고 했다. HLB 관계자는 “간암은 1차 치료라 해도 이미 수년 간의 간경변을 앓은 뒤 진행된 경우가 많아 환자들의 체력도 많이 약해져있는 상태”라며 “복용 편의성이 큰 강점이 될 것”이라고 말했다. 티쎈트릭·아바스틴 조합에 비해 가격도 낮출 수 있을 것으로 봤다. 티쎈트릭·아바스틴의 환자 1명당 치료비용은 연간 4억원이다. 화학합성 의약품인 리보세라닙은 항체치료제인 티쎈트릭·아바스틴 대비 제조 비용이 저렴하다. 가격을 줄이기 위해 직접판매 방식도 활용한다는 계획이다.
이도희 기자 tuxi0123@hankyung.com