실패 거듭하는 비알코올성 지방간질환 치료제 개발…당뇨유전자가 돌파구 될까

생명硏 리포트
오경진 대사제어연구센터 책임연구원

당뇨유전자 TCF7L2
비알코올성 지방간 제어에 기여

유망한 조절인자 최초로 규명

대사제어연구센터 연구팀이 비알코올성 지방간질환 관련 연구를 진행하고 있다. 한국생명공학연구원 제공

우리 몸의 가장 큰 장기인 ‘간’은 인체의 중요한 기관이다. 혈액 속 독소들의 해독 및 살균 작용을 하고 담즙을 생성해 지방을 소화하는 데 도움을 준다. 또 혈액 응고에도 관여해 출혈을 방지하는 등 포도당, 지방, 단백질, 무기질, 호르몬 등 여러 역할을 한다. 이러한 간의 다양하고 총괄적인 체내 기능 때문에 ‘병의 90%는 간 때문이다’는 책의 표현이 회자되곤 한다.

○제2형 당뇨병과 공존

비알코올성 지방간질환은 만성 간질환의 원인이다. 세포 내 단순히 지질이 축적된 상태인 단순지방증부터 염증 및 간세포손상을 동반한 비알코올성 지방간염까지 모두 포함하는 광범위한 개념이다. 단순지방증을 갖는 환자의 40%는 염증 및 간섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염 상태로 진전된다. 치료가 요구되는 비알코올성 지방간염의 35%가량이 섬유화(굳는 현상), 20%가 회복이 불가능한 조직 손상을 일으키는 간경화증으로 진행된다.

비알코올성 지방간질환은 인슐린저항성이 발병 기전인 다양한 대사질환들과 동반되는 경우가 많다. 특히 세계적으로 제2형 당뇨병 환자의 약 75%에서 비알코올성 지방간질환이 동반된다. 제2형 당뇨병은 췌장의 베타세포로부터 인슐린의 상대적 분비기능 장애와 인슐린 저항성을 근간으로 고혈당이 발생할 경우를 지칭한다.

비알코올성 지방간질환에서 제2형 당뇨병이 함께 발병하면 더 심각한 형태인 비알코올성 지방간염, 간경화, 간암으로 빠른 시간 내에 진행된다. 이 때문에 비알코올성 지방간질환의 치료제 개발에서 제2형 당뇨병과 연관된 타깃이 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 생각된다.

○가속화시킨 당뇨유전자

당뇨유전자 TCF7L2는 제2형 당뇨병과 비알코올성 지방간질환의 연관성을 설명할 수 있는 중요한 유전적 요인으로 제안됐다. 하지만 비알코올성 지방간질환의 병인에서 TCF7L2의 분자적 메커니즘과 기능에 대해서 알려진 바가 거의 없을 정도로 연관성은 불분명했다. 이에 연구진은 비알코올성 지방간질환 환자의 간조직 내 감소돼 있는 당뇨 유전자 TCF7L2를 타깃으로 연구를 진행했다. TCF7L2의 감소된 발현 수준이 간 내 지방축적을 유도했을 것이라는 가설을 세웠다. 간세포 특이적으로 TCF7L2가 결여된 마우스 실험을 진행했다. 간세포 내 TCF7L2의 결여가 중성지방 축적에 미치는 영향, 기본 메커니즘, 대사 표현형을 조사했다.

연구결과 당뇨유전자 TCF7L2의 간세포 내 발현 감소는 간세포 자율 메커니즘을 통해 글루코스로부터 지방산 생합성 효율을 증가시켰다. 글루코스를 초과 제공하는 고탄수화물 식이의 부하시간 및 부하량 증가에 따라 간세포 내 중성지방의 축적을 유도했다.

이 연구 결과는 당뇨유전자 TCF7L2가 간세포 자율적 메커니즘을 통해 지방산 생합성을 조절, 비알코올성 지방간 제어에 기여할 수 있음을 최초로 규명했다. 이는 고탄수화물 식이 및 당뇨병과 관련된 진행형 비알코올성 지방간의 조절과 관련된 유망한 조절인자와 치료전략을 제시한 결과라고 볼 수 있다.

비알코올성 지방간질환 치료제 개발은 다양한 시도에도 불구하고 실패를 거듭하고 있다. 한국생명공학연구원 대사제어연구센터 연구진은 당뇨유전자 ‘TCF7L2’의 연구 결과물이 비알코올성 지방간질환에 적용 가능할 수 있을 것으로 기대한다.

정리=김유림 기자 youforest@hankyung.com